半年吸金536亿，多肽「黑马」登场

短短半年，超80亿美元（约合人民币536亿元）资本密集涌入，多肽赛道的一匹“黑马”——口服环肽正强势登场。

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四个月两款重磅获批

长期以来，药物研发面临着一种难以调和的二元对立：小分子可以口服，但难以靶向大面积的蛋白-蛋白相互作用（PPI）；抗体能精准靶向，却必须注射给药。口服环肽的出现，正在填补这两者之间的巨大空白。

2026年，口服环肽迎来了历史性时刻：短短四个月内，强生与默沙东的两款口服环肽相继获批上市，彻底打破了生物制剂只能注射的刻板印象。

3月，强生与Protagonist合作开发的Icotrokinra（ICOTYDE，盐酸伊可白滞素片）获FDA批准，成为全球首款口服IL-23受体抑制剂，用于治疗12岁及以上、体重至少40公斤的中重度斑块状银屑病（PsO）成人及儿科患者。8月底，该药在国内正式获批上市，适应症与FDA一致。

在与氘可来昔替尼（目前唯一获批治疗银屑病的口服TYK2抑制剂）头对头优效性III期研究中，约70%的患者在第16周达到皮损完全或几乎完全清除（IGA 0/1），55%的患者达到银屑病面积和严重程度指数改善≥90%（PASI 90）应答，显著优于安慰剂和氘可来昔替尼（deucravacitinib）。中国患者数据更为突出，在ICONIC-LEAD研究中，第16周时，85.1%的中国入组患者达到IGA 0/1，71.6%达到PASI 90应答；第24周时，约70%的中国入组患者实现皮损完全清除（IGA 0）。

Icotrokinra III期临床数据

图片来源：强生官网

给药便利性的提升直接改善了治疗依从性。据强生2026年第二季度财报披露，Icotrokinra上市后已开出超1.8万张处方，覆盖约1.1万名患者。

仅仅四个月后，默沙东的Enlicitide（LIPFENDRA，恩利西肽）获批，用于治疗原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常，成为全球首款口服PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）大环肽抑制剂。

迄今为止，Enlicitide已完成3项III期研究，并取得了积极结果：

CORALreef HeFH研究：在杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）成人患者中，与安慰剂相比，Enlicitide使LDL-C水平平均下降58.1%，而安慰剂组反而上升2.6%，差异具有高度统计学意义（P<0.001），且降幅具有临床价值。

两款药物分别在自身免疫和心血管两大慢病领域跨越商业化门槛，证明口服环肽并非实验室里的偶然，而是一条可复制的成药路径，标志着多肽药物的第三次浪潮正式到来。

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超80亿美元重注

临床突破引发了资本的敏锐反应。过去短短半年间，口服环肽赛道的融资和BD交易呈现爆发态势，超80亿美元瞬间涌入，越来越多药企开始加速布局。跨国药企和顶级机构的资金主要流向两处：买平台与买管线。

面对极具颠覆性的早期技术，MNC选择重金锁定能持续产出分子的平台能力。2月，诺华与Unnatural Products达成合作，支付1亿美元首付款、总额超17亿美元，获得其AI驱动的大环肽发现平台使用权。Unnatural Products的平台融合了AI引导的分子设计、大规模并行合成与高通量生物筛选，可快速生成高亲和力、高选择性的大环分子，适配口服与注射等多种给药方式。

3月，阿斯利康与国内明星企业元思生肽达成总额约34.75亿美元的授权合作，获得其Synova原创技术平台使用权。Synova是元思生肽自主研发的一个智能化高通量大环肽药物研发平台，旨在解决传统大环肽药物筛选效率低、成药性差等关键技术瓶颈。

买管线的选择则更为聚焦。6月，翰森制药将口服IL-23环肽资产AVR-001的海外权益授权给Avere Therapeutics，AVR-001经设计改造增强了药代动力学特性，半衰期约100小时，可实现每周一次口服给药。通过此次交易，翰森将获得1.2亿美元首付款及最高21.8亿美元里程碑付款，刷新了中国口服环肽BD纪录。

与此同时，机构也在重押平台。元思生肽于今年3月完成了1.5亿美元的B轮融资；同一个月，由奥博资本和启明创投孵化的峰肽药业完成了8900万美元B轮融资；被诺华选中的Unnatural Products也完成了4500万美元B轮融资。多家投资机构的出手，印证了资本市场对口服环肽技术路径的看好。

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低生物利用度下的

“超高活性”逻辑

口服环肽的热度虽高，但其技术难度同样令人望而生畏。线性多肽口服几乎是药物研发的“死亡命题”，胃肠道蛋白酶降解、肠道上皮屏障渗透困难、肝脏首过代谢构成了三重障碍，绝大多数口服生物利用度不足1%。

环化是解题的第一步。共价闭合的环状结构隐藏了酶切位点，使抗降解能力提升数十倍；刚性锁定的构象减少了结合时的能量代价，提高了亲和力。但成环不等于成药，分子量过大仍难以穿透肠膜。

一个反直觉的核心设计哲学浮出水面：不追求高生物利用度，而追求“超低暴露量下的超高活性”。

以Icotrokinra为例，其口服生物利用度仅在0.1%-0.3%左右，但通过大环化与精妙的侧链修饰，其靶点结合亲和力达到了皮摩尔级别，即使只有极少量药物入血，也足以产生强大的药理效应。

此外，促渗剂的使用与“变色龙效应”的分子设计，进一步提升了成药可能。Icotrokinra在配方中添加了癸酸钠等促渗剂，瞬时打开细胞间紧密连接护送分子穿透。

在合成工艺上，默沙东更是走了一条颠覆路线。传统化学拼接步骤多、收率低，而Enlicitide采用了酶法级联合成，将分子切成三段，用7种定制酶像流水线一样自动组装，大幅提高了效率，为产业化铺平了道路。

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靶点演进策略

资本涌入的底层逻辑，在于口服环肽的独特确定性：专攻成熟靶点，做制剂创新而非靶点探险。

PCSK9与IL-23等胞外靶点机理已被抗体验证，市场教育完成后，口服环肽入场即可凭借依从性优势弯道超车，把“怕打针”的患者拉进治疗人群。短期来看，胞外靶点确定性高，是技术优先落地的优选方向。

但口服环肽的野心不止于此。对于转录因子、KRAS等胞内靶点，小分子够不着、抗体进不去，口服环肽是少数有机会触及的模态。在这方面，罗氏旗下中外制药走在了前面，其自主研发的Pan-kras口服环肽AUBE00直接靶向KRAS的GDP结合状态，目前已启动I期临床；Circle Pharma的CID-078作为一款口服大环肽药物，可同时结合细胞周期蛋白A和细胞周期蛋白B的RxL结构域，从而抑制其与多个细胞周期复合体组分的相互作用，进而导致细胞周期阻滞及肿瘤细胞凋亡，目前也已进入I期临床阶段。虽然胞内靶点递送难度极大、失败风险高，但一旦突破就是首创新药（FIC），独占市场。

在这个高难度的筛选过程中，AI正在成为关键辅助。基于深度学习的分子生成模型可以在广阔的化学空间中快速探索，预测分子的构象、结合界面和渗透性，这也是Unnatural Products、元思生肽等平台受资本青睐的核心卖点。不过，受限于多肽公开数据量远小于小分子，AI的作用边界依然局限，目前仍无法替代大量实验验证。

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结语

口服环肽不会完全取代注射多肽或抗体药物，但它已经打开了一扇全新的窗口。当片剂可以实现接近生物制剂的治疗效果，长期慢病患者的治疗范式将迎来根本性改变。正如行业所言，也许所有的抗体靶点，都可以用口服的方式再做一遍。

参考：

1.Orally Bioavailable Macrocyclic Peptide That Inhibits Binding of PCSK9 to the Low Density Lipoprotein Receptor.

2.Paul Cristian Martian et.al,Cyclic peptides:A powerful instrument for advancing biomedical nanotechnologies and drug development,Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 252(2025)116488.

3.Merck.Merck Scientists Publish Landmark Paper on Novel Method for Large-Scale Biocatalytic Synthesis of Investigational Oral PCSK9 Inhibitor,Enlicitide Decanoate.2026-05-07.

图片来源：摄图网

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