用光操控大脑，如何改写神经科学？

最近公布的2026年诺贝尔生理学或医学奖，授予了卡尔·戴塞罗斯（Karl Deisseroth）、彼得·黑格曼（Peter Hegemann）和格奥尔格·纳格尔（Georg Nagel），以表彰这三位光遗传学先驱的贡献。光遗传学是基础神经科学研究中的一项突破性技术。

21世纪初，柏林洪堡大学神经科学教授黑格曼和维尔茨堡大学分子植物生理学教授纳格尔，在单细胞藻类中发现了对光敏感的通道视紫红质蛋白。斯坦福大学生物工程学、精神病学与行为科学教授戴塞罗斯，则利用这些蛋白，通过闪光控制神经元活动。这种光遗传学方法发表于2005年的《自然-神经科学》（Nature Neuroscience）；据该期刊统计，这篇论文已被引用超过4700次。这项技术让研究者能够以前所未有的方式，精确操控脑内回路。

“我当然感到无比荣幸，也为所有参与这项工作的人感到自豪。”戴塞罗斯说，“如今的科学研究都是如此，尤其是这样大型的跨学科工作，需要许多人共同努力，才能把事情做好。”

这些研究者此前已凭借相关工作获得多项重要奖项，包括2013年的脑科学奖（The Brain Prize，授予此次三位诺奖得主及其他研究者），以及2021年的阿尔伯特·拉斯克基础医学研究奖（Albert Lasker Basic Medical Research Award，授予戴塞罗斯、黑格曼和另一位科学家）。因此，加州大学伯克利分校神经科学副教授希勒尔·阿德斯尼克（Hillel Adesnik）认为，这次诺奖早就该来了。“光遗传学已经从根本上改变了神经科学的许多领域，因此获奖是必然的。”他说，“所以，真正的问题只是何时获奖，而不是会不会获奖。”

在神经科学媒体The Transmitter为其《2025年神经科学现状报告》开展的调查中，光遗传学的进展被列为最具变革性的新兴神经科学工具与技术之一。神经科学家已将它用于广泛的研究，从睡眠的作用、长期记忆的形成，到情绪背后的神经机制。戴塞罗斯及其他研究者也在持续改进这项技术，开发出双光子全息光遗传学等方法，能够模拟神经元的自然活动，并更精确地靶向目标。

戴塞罗斯说，光遗传学“让我们能够追问：哪些细胞类型在支配感知、认知或行动中的某个特定阶段”。他补充道，未来，光遗传学或许可以用于治疗，以及定位引起精神疾病和神经系统疾病症状的细胞类型。“这为各种治疗方式打开了大门，比如设计能够靶向这些致病细胞的药物。”

以下八位神经科学家讲述了光遗传学如何改变神经科学，以及如何塑造他们的科研道路。

为控制篇幅、使表达更清晰，以下回答经过轻度编辑。

希勒尔·阿德斯尼克

Hillel Adesnik

加州大学伯克利分校神经科学副教授

戴塞罗斯最初那篇《自然-神经科学》论文发表于2005年，当时我还是研究生。那时候，脑内真正能进行电刺激、又能清楚解释实验结果的地方，只有两三个，因为这些结构具有十分鲜明的分层：海马、小脑和视网膜，其他地方则难以用这种方式研究。当时，对大脑皮层的回路层面研究基本还没有开展，因为你不能只是把一根微电极插进皮层，就确切知道自己刺激了什么——轴突向各个方向延伸。因此，光遗传学出现时，我的反应是：‘对，这就是答案。’我们可以让光遗传学蛋白在大脑皮层的特定细胞类型中表达，这也正是我现在所做的工作。我们终于能够真正拆解大脑皮层，而它此前基本上就是一个巨大的黑箱。可以说，光遗传学改变了系统神经科学的几乎每个方面，这一点几乎无可争辩。无论是感知还是运动行为，从秀丽隐杆线虫到非人灵长类，相关研究都发生了彻底的转变。

维韦克·贾亚拉曼

Vivek Jayaraman

霍华德·休斯医学研究所珍利亚研究园区高级研究组负责人

过去十五年间，光遗传学对神经科学产生了巨大影响。它让我们能够从机制层面解析回路如何运作，也改变了我们思考不同神经元是否参与复杂行为的方式。最令人兴奋的是，它也展示了基础生物学研究如何影响从昆虫到哺乳动物，以及介于两者之间的各种动物研究……

光遗传学，尤其是通道视紫红质的红移变体——其中包括这一领域另一位先驱爱德华·博伊登（Edward Boyden）实验室开发的变体——让我们能够通过选择性激活和抑制，筛查特定细胞类型是否参与各种行为。借助活体双光子激光扫描，我们可以选择性扰动某类细胞中的一部分，从而在导航回路中检验可塑性规则和吸引子动力学模型。它还让我们能够在学习任务中，通过激活饥饿果蝇的糖感受器，而不是真正喂食，精确控制给予它们的食欲性奖赏。果蝇会一直保持饥饿，因此可以进行许多轮试验。而比这些具体应用更重要的是，许多应用背后都指向同一点：要理解神经回路如何运作，细胞类型至关重要。

希娜·乔斯林

Sheena Josselyn

加拿大病童医院高级科学家

在我看来，科学可以分成两个阶段：首先是黑暗时代，那时我们能做很多事，可以用药物、做损毁实验、进行电刺激，但没有一种方法具有特异性。然后，光遗传学来了，我们迎来了光明，也迎来了新时代。如今，真正限制我们的，几乎只剩下想象力。

对于记忆研究，以及我自己的研究而言，它让我们能够操控特定细胞。过去，人们操控整个外侧杏仁核或整个海马，那些研究非常重要，但缺乏特异性；现在，我们可以操控构成某一段特定记忆的特定细胞。因此，我们可以操控某一段记忆，而不必影响所有记忆。我们可以激活这些细胞，让小鼠看起来像是回想起了一段记忆，也可以抑制这些细胞，让小鼠无法回想起那段记忆。这确实从根本上改变了研究。

塔莉娅·纽科姆·勒纳

Talia Newcombe Lerner

成瘾与心理健康中心高级科学家、临床前神经科学科学主任；多伦多大学精神病学副教授

光遗传学是神经科学中一项具有变革性的研究方法。我们可以依据遗传标记、向其他脑区的投射，或两者的组合来界定细胞，再以毫秒级精度提高或降低其神经活动。这种精确控制能力，对于厘清因果关系极其有力。卡尔甚至将它拓展到了神经系统之外，例如用光遗传学探究心脏与神经系统之间的相互作用。

在我自己的多巴胺研究中，我们已经看到精确控制有多重要。例如，我们有些实验会训练小鼠按照随机时距程序做出反应以获得奖赏，这意味着它们往往要做出许多次反应，才有一次能得到奖赏。在获得奖赏的反应发生时，多巴胺水平上升；在未获得奖赏的反应发生时，多巴胺水平下降。但这些升降究竟意味着什么？

我们发现，在获得奖赏的反应发生时，通过光遗传学抑制多巴胺神经末梢，会产生你可能预期到的效果：增强学习，并提高寻求奖赏的持续性。但令人意外的是，在未获得奖赏的反应发生时，同样的光遗传学抑制也能提高寻求奖赏的持续性。没有光遗传学，我们根本无法区分这些相反的效应！

正是通过这样的实验，光遗传学让科学家能够真正探究大脑的算法，并获得一些出人意料的发现。在我看来，这类神经回路研究将成为推动精准精神医学发展的关键途径，令人非常振奋！

斯蒂芬·利伯莱斯

Stephen Liberles

哈佛大学细胞生物学教授

看到光遗传学获得这一奖项，令人振奋。它是神经科学领域一项革命性的研究方法，改变了我们在实验室里能够做的事情。例如，我的实验室研究迷走神经，光遗传学为我们提供了一种出色且不可或缺的工具，让我们能够用光控制自主神经生理功能。

在光遗传学出现之前，人们会刺激整条迷走神经，或直接将其切断。这些方法非常粗略，无法针对特定细胞进行操控。我们观察到，迷走神经中存在二十多种在分子特征上各不相同的神经元，随后利用光遗传学揭示了不同神经元各自的功能。我们发现了令人意外的分工：不同的迷走神经感觉神经元分别控制呼吸、心率、血压、消化及其他反射。

如果没有光遗传学这项奠基性的发明，这些发现都不可能实现。看到这一方法获得诺贝尔奖，得到应有的认可，我非常激动。对于整个领域而言，这是美好的一天！

珍妮·帕兹

Jeanne Paz

格拉德斯通研究所高级研究员；加州大学旧金山分校神经病学教授

这个奖早就该来了，令人非常激动。我曾在卡尔的实验室担任资深博士后，后来担任研究助理，也是第一个将光遗传学工具用于实时控制癫痫发作的人。

光遗传学确实改变了我们在癫痫领域能够做的事情：检测发作，并弄清只需干预哪些细胞，就足以终止发作而不引起副作用。在这些工具开发出来之前，这些问题确实无法得到解答。这令人非常兴奋。

过去，我们很难知道哪些细胞、哪些脑内连接对于引发癫痫发作至关重要，也很难知道如何干扰它们，同时避免睡眠紊乱等副作用。光遗传学工具让我们能够有针对性地追问：‘好，这个脑区中的这种细胞类型是否重要？’从而找到我所说的癫痫发作的‘关键关口’。

卡雷尔·斯沃博达

Karel Svoboda

艾伦神经动力学研究所执行副总裁兼所长

通过遗传学和疾病状态下的各种间接实验，我们知道中脑的多巴胺神经元既参与学习，也参与运动。但在帕金森病中，多巴胺神经元会死亡，最终导致严重的运动障碍。光遗传学让这一领域能够直接揭示多巴胺神经元在驱动突触可塑性和学习中的作用，弄清依赖多巴胺的突触变化与学习之间的关系，以及这些神经元在不同回路中对运动的影响。

其中还有许多意料之外的发现。例如，我们发现通道视紫红质会进入轴突，这意味着我们可以研究脑内跨越各种距离尺度的神经元连接。有些研究者还发现，戴尔定律并不完全像人们原先认为的那样，许多神经元实际上会释放多种神经递质。

更广泛地说，系统神经科学一直面临因果关系的问题，对吧？它至今仍在很大程度上依赖高度精密的相关性研究方法。如果某个脑区神经元中发生的变化与行为相关，那么现在，我们就可以用光遗传学，以不同方式操控这些神经元的活动，甚至创造出大脑从未自然产生过的活动模式。

奥弗·伊扎尔

Ofer Yizhar

魏茨曼科学研究所课题组负责人

大脑的每个部分本身都包含非常复杂的回路，其中有数十种不同类型的神经元。要理解每个细胞群体或每种细胞类型的作用，就需要一种能够选择性靶向它们，并让它们开启或关闭的技术。人们一直在尝试做到这一点，但在通道视紫红质出现之前，真正实现起来非常困难。

黑格曼和纳格尔的贡献，在于他们发现了这种光门控离子通道，这是同类通道中的第一个。在那之前，我们已经知道其他类型的光激活蛋白，但没有一种能像通道视紫红质那样，实现毫秒级控制。

我在戴塞罗斯实验室做博士后时，我们与黑格曼进行了大量合作，开发出通道视紫红质的新变体。我们创造了慢速和快速变体，还开发出第一个红移通道视紫红质，它能响应黄光，从而实现双通道控制。

我们开始在最初的通道视紫红质之外，不断扩充工具箱，如今这个工具箱中已有数十种不同工具。它们产生的效应不一定是激活神经元，也可以是抑制神经元，或抑制轴突末梢以阻止神经递质释放。光遗传学由此成为用途十分广泛的工具箱，只要使用得当，就能帮助我们追问许多不同的问题：神经元有什么作用、如何运作，以及如何参与认知和行为。

作者：Claudia López Lloreda

编译：EY

原文：https://www.thetransmitter.org/optogenetics/how-nobel-prize-winning-optogenetics-has-revolutionized-neuroscience