中科院上海有机所肖吉昌/上海大学林锦鸿Sci. China Chem.：三氟甲硫基调控氰基卡宾实现高选择性环丙烷化与广谱Doyle-Kirmse反应

导语

近日，中国科学院上海有机化学研究所肖吉昌研究员与上海大学林锦鸿教授合作，在Science China Chemistry上发表了一项研究成果。研究团队通过设计三氟甲硫基取代的高价碘前体，实现了三氟甲硫基氰卡宾的原位生成，并在温和、无金属条件下，将其应用于苯乙烯类底物的高非对映选择性环丙烷化，以及多类硫醚参与的Doyle-Kirmse反应，展现出良好的底物兼容性和合成应用潜力。实验对比与理论计算揭示了三氟甲硫基对氰卡宾电子结构及反应性质的调控作用，为通过取代基合理设计实现卡宾反应活性与选择性协同提供了新思路。

背景

氰基化合物在药物研发和功能分子合成中广泛存在。氰卡宾（Cyanocarbene）因其兼具氰基的应用价值和卡宾的高反应活性，为含氰化合物的构建提供了重要策略。氰卡宾的自旋态与取代基的电子效应密切相关。传统氢取代的氰卡宾基态为三线态，其双自由基特征可能导致反应选择性受到影响；部分芳基取代氰卡宾虽然能够通过共轭作用降低单线态能量，但仍可能存在不同自旋态共存的情况；而通过供电子基团稳定的单线态氰卡宾虽有利于提高反应选择性，但也可能因亲电性降低而限制其应用。因此，如何通过合理的分子设计实现对氰卡宾电子性质的有效调控，实现其反应活性与选择性的平衡，是氰卡宾化学发展中值得关注的科学问题。

基于此，肖吉昌和林锦鸿研究团队的设计思路是引入三氟甲硫基（-SCF₃）作为关键调控基团。该基团具有较强的吸电子诱导效应，有利于维持卡宾中心的亲电性；同时，硫原子的孤对电子可通过共轭作用对单线态卡宾进行稳定。研究团队希望通过上述电子效应的协同作用，构建兼具反应活性与选择性的三氟甲硫基氰卡宾体系。

值得注意的是，SCF₃基团兼具强吸电子性、高脂溶性和较大位阻，本身也是一种具有重要应用价值的含氟结构单元，因此，该设计不仅关注卡宾的反应性质，也兼顾了含氟基团引入的合成价值。

图文解析

卡宾前体的合成

研究团队设计并合成了三氟甲硫基取代的高价碘前体—((trifluoromethylthio)ethynyl)benziodoxolone，简称SCF₃-EBX。该化合物由双（三甲基硅基）乙炔经过亲电三氟甲硫基化和后续高碘化反应制备，合成路线简洁。目标前体可实现最高约9 g规模的制备，并能够在-20℃下储存两个月，为后续反应研究提供了可靠的原料基础（图1A）。

非对映选择性的环丙烷化反应

研究团队发现，在温和条件下，SCF₃-EBX与TMSN₃混合后可原位产生三氟甲硫基氰卡宾，并和苯乙烯类底物反应，非对映选择性地生成相应的环丙烷化产物，且dr值均超过 85:15（图 1B）。底物拓展表明，反应对电中性和富电子底物转化效率较高，而吸电子底物反应效果较差，符合亲电性卡宾的反应特征。研究团队通过单晶 X 射线衍射分析确认了环丙烷产物3a的结构。

图1.A）SCF₃-EBX的制备路线; B）:C(SCF₃)(CN)参与的环丙烷化反应

从环丙烷化到Doyle-Kirmse反应：硫醚捕获改变反应路径

在进一步研究中，团队观察到烯丙基硫醚具有不同于苯乙烯类底物的反应行为，其主要生成Doyle-Kirmse型反应产物。该过程可能经历卡宾被硫原子捕获形成硫叶立德，随后发生重排并构建新的碳碳键。在优化条件下，该方法对多种烯丙基硫醚具有较好的适用性（图2）。含有烯丙基醚结构的底物未观察到明显的竞争性氧叶立德重排（5t），显示出该反应体系对硫原子的选择性。此外，对于二烯丙基硫醚，即使卡宾前体SCF₃-EBX与TMSN₃投量均加倍，反应仍有效停留在单次卡宾修饰阶段（5u）。

图2. :C(SCF₃)(CN)与烯丙基硫醚的Doyle-Kirmse反应

拓展硫醚类型：炔丙基、联烯基及高联烯基硫醚的转化

在烯丙基硫醚反应的基础上，研究团队进一步考察了炔丙基、联烯基和高联烯基硫醚的反应。结果表明，这些硫醚均能够参与Doyle-Kirmse反应，拓展了该方法的底物范围（图3）。其中，对于联烯基硫醚，由于硫原子与联烯结构之间的共轭作用，其与卡宾的Doyle-Kirmse反应可能面临一定挑战。已有相关转化通常需要过渡金属催化，而本研究实现了联烯基硫醚在无金属条件下的转化，并对不同电子性质的芳基取代底物进行了拓展。

图3. :C(SCF₃)(CN)与其他硫醚底物的Doyle-Kirmse反应

克级反应与产物衍生化

研究团队将Doyle-Kirmse反应放大至8 mmol规模，以58%分离收率获得1.35 g产物5a。进一步的衍生化实验表明，所得产物中的碳碳双键和氰基均可以继续发生转化，例如进行溴加成以及氰基向酰胺基团的转化，说明该方法构建的产物具有进一步合成应用的潜力。

图4. 化合物5a的克级规模合成及其后续转化

对照实验与理论计算：理解SCF₃基团的作用

为了进一步认识三氟甲硫基取代对氰卡宾反应性质的影响，研究团队将三氟甲硫基氰卡宾与苯基氰卡宾进行了实验对比研究。在相同条件下，使用苯基取代前体进行烯丙基苯基硫醚的 Doyle-Kirmse反应，核磁氢谱测得的产率为32%；而三氟甲硫基取代体系的转化率达到 96%（图5）。

图5. Ph/SCF₃取代氰基卡宾的对比实验

理论计算结果表明，三氟甲硫基氰卡宾的单线态能量比三线态低 14.6 kcal/mol，表现出明显的单线态稳定性；而苯基氰卡宾的三线态更为有利（图6）。SCF₃取代基也有助于卡宾产生过程中降低叠氮离子进攻炔碳这一关键步骤的能垒。计算结果显示，三氟甲硫基取代体系的相关过渡态能垒为 21.7 kcal/mol，较苯基取代体系显著降低（见SI）。

上述实验与理论结果共同支持了研究团队提出的取代基对卡宾电子结构及反应性质调控的设计理念：SCF₃基团通过吸电子诱导效应维持卡宾中心的亲电性，并通过硫原子孤对电子的共轭作用稳定单线态，从而有利于卡宾的生成及后续反应。该电子结构调控为反应活性与选择性提供了合理解释。

图6. :C(SCF₃)(CN)参与的Doyle-Kirmse反应的理论计算分析

总结

本研究设计合成了三氟甲硫基取代高价碘前体SCF₃-EBX，实现了三氟甲硫基氰基卡宾的原位生成。通过SCF₃对氰卡宾电子结构的调控，在温和、无金属条件下实现了高非对映选择性环丙烷化及多类硫醚的Doyle-Kirmse反应。该工作丰富了氰基卡宾化学，也为通过取代基设计拓展卡宾反应化学提供了新的思路。

论文信息

相关研究论文发表于Science China Chemistry，上海有机所博士研究生钟涵婧与博士孙军为本文共同第一作者，上海应用技术大学硕士研究生卜凡婧与刘超教授、上海有机所博士研究生倪沁源也为本论文的实验工作、理论计算等方面做出贡献。上海有机所肖吉昌研究员为通讯作者，上海大学林锦鸿教授为共同通讯作者。

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