【Org. Lett】河南师范大学郭海明/杨启亮：铑电催化乙烯基C-H活化合成大环亚氨基异香豆素

导语

大环分子（环原子数≥12）广泛存在于药物分子与生物活性天然产物中。其独特的构象、结构与理化性质，使其成为优势骨架，可作为探针与治疗试剂，调控蛋白-蛋白相互作用、GPCR等难成药靶点。与传统小分子相比，大环分子分子量更大、氢键位点丰富、作用界面更广，能够结合蛋白平坦表面，作用于小分子难以靶向的靶点。但大环合成路线冗长复杂，传统大环化反应需要预先官能化的链状前体，步骤繁琐，限制合成效率与结构多样性。金属电化学C–H活化无需当量氧化剂，副产物少，是绿色合成前沿方向，但尚未被用于大环化反应。基于课题组对可持续C–H活化的研究，本文报道电化学Rh(III)催化分子内烯基C–H活化/杂环化反应。底物为带有连接链炔基的 NH-Ts 丙烯酰胺，酰胺导向区域选择性C–H活化，链上炔烃作为偶联组分，可构建环尺寸可调、含异香豆素亚胺骨架的新型大环化合物。

核心亮点

首例铑电催化乙烯基C-H活化大环化：以电流作为绿色氧化剂，无需当量金属氧化剂，在非分隔电解池温和条件下完成环化，优秀区域选择性，最高83%分离收率。

广谱环尺寸与骨架兼容性：可高效构建1328元大环，碳链、含醚氧杂连接链底物均兼容；芳环上给电子、中性、吸电子取代基都可以耐受。

机理证据扎实：成功分离并单晶表征空气稳定Rh(I)环金属中间体；结合H/D交换、动力学同位素效应、循环伏安CV实验，证实Rh(I)中间体阳极氧化是催化循环关键步骤。

合成实用性强：实现克级放大合成；亚氨基可水解转化得到α吡喃酮大环衍生物，为大环分子库构建和药物发现提供工具。

图文解析

反应条件筛选

作者选用NHTs丙烯酰胺底物1a作为模板底物，在无隔膜电解池中系统优化。最优条件：[Cp*RhCl₂]₂（2.5 mol%）为催化剂，甲醇作溶剂，四丁基乙酸铵为电解质；石墨毡阳极、Pt阴极；恒电流1 mA，60 ℃反应5 h，得到13元环产物，收率77%。

关键结论：

Ir、Ru同类催化剂完全得不到目标产物，铑催化剂不可替代；

溶剂体积影响极大，溶剂过少底物浓度过高不发生反应；

电极材料、电流大小、电解质种类对收率影响显著；

催化剂和通电二者缺一不可；若改用当量Ag₂CO₃、Cu(OAc)₂化学氧化剂，产物仅痕量或低收率，证明电氧化的独特优势。

底物适用范围

13元环底物拓展：芳环上甲基、甲氧基、苄氧基、叔丁基、苯基（给电子）；甲硫基（中性）；氯、三氟甲基、氰基、硝基（强吸电子）取代底物均顺利得到大环亚氨基异香豆素。

环尺寸可调（1328 元）：改变丙烯酰胺与炔之间连接链长度，得到1418元全碳大环；含苯基乙基单元的杂取代大环；含醚键氧杂大环，收率7283%。证明该策略对大环环张力容忍度很好。

合成应用

克级制备：底物规模放大至 2.15 mmol，以73%收率得到0.727 g目标大环产物，证明该电化学大环化具备放大潜力。

骨架衍生：产物亚氨基在碱性氧化铝介导下水解，转化为对应的α吡喃酮大环，丰富大环骨架类型。

机理研究

H/D交换实验：CH₃OD条件下，回收原料和产物均无氘代，CH键断裂不可逆。

平行动力学同位素实验：(kH/kD=1.1)，说明CH活化不是决速步。

当量反应：不通电条件下底物与铑催化剂反应，分离得到可空气稳定保存的Rh(I)夹心中间体，单晶X射线证实η⁴配位模式。该中间体直接电解可以高收率得到产物；将该中间体作为催化剂也能催化反应，证明它是催化循环核心中间体。

循环伏安测试：Rh(I)中间体氧化电位仅0.56 V（vs SCE），远低于底物、产物、Rh(III)催化剂的氧化电位，说明该Rh(I)物种优先在阳极发生氧化。

总结

传统C-H活化大环化大多聚焦芳基C-H，乙烯基CH参与的大环构建案例较少；而金属电化学C-H活化此前主要集中在杂环小分子合成。该工作将二者结合，开发了电驱动Rh(III/I)催化乙烯基 C-H 活化大环化，一步高效得到13-28元亚氨基异香豆素大环骨架。

该方法避开当量金属氧化剂，条件温和，环尺寸跨度大，可放大可衍生，为复杂大环分子合成提供新工具，对药物发现中大环候选分子库构建具有参考价值。

论文信息

Electrochemical Synthesis of Macrocyclic Iminoisocoumarins by RhCatalyzed Intramolecular Vinylic C−H Activation/Heterocyclization

Qing-Xi Zhang, Xiao Liu, Yu-Qin Hao, Qi-Liang Yang*, and Hai-Ming Guo*

DOI: 10.1021/acs.orglett.6c03248

课题组及通讯作者简介

课题组简介

郭海明教授课题组长期致力于核苷的选择性结构修饰；手性催化剂设计和合成研究。先后发展了手性DMAP-N-O（Angew. Chem., Int. Ed.2019, 58, 2839；J. Am. Chem. Soc.2020, 142, 19226），手性ArPNO催化剂(Nat. Chem.2024,16, 1301; Chem. Sci.2025, 16, 8812; Nat. Chem.2026,18, 882 )，新型三齿吡啶氮配体（Angew. Chem., Int. Ed.2026, 65, e21905）。

通讯作者简介：

郭海明，男，河南师范大学教授。1997年本科毕业于河南师范大学化学系；2000年获河南师范大学化学与环境科学学院理学硕士学位；2006年在中国科学院成都有机所获理学博士学位；2007.4-2008.7于美国Scripps研究所从事博士后研究。2000年至今就职于河南师范大学化学化工学院。目前主要研究方向：不对称合成、核苷合成方法学研究、核苷类药物的设计与合成。以通讯作者在Nat. Chem., Chem, J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., J. Med. Chem.等国际知名学术刊物上发表SCI论文100多篇。

杨启亮，副教授，硕士生导师。博士后创新人才支持计划获得者，中原科技创新青年拔尖人才、河南省青年拔尖人才。研究方向为有机电化学合成、不对称催化合成、核苷结构修饰。主持博士后创新人才支持计划、中国博士后科学基金面上项目、国家自然科学基金青年项目、中原科技创新青年拔尖人才项目、国家自然科学基金面上项目等多项课题。研究方向：有机电化学合成，不对称催化合成，核苷结构修饰。以第一作者或通讯作者在Nat. Chem., J. Am. Chem. Soc.等国际知名学术刊物上发表SCI论文20多篇。

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