肠癌转到肝脏，被饿老的中性粒细胞反过来帮肿瘤

《Cancer Discovery》2026 年 10 月号刊出了中山大学附属第一医院团队的一项研究（在线预发表于 2026 年 5 月 19 日），把结直肠癌肝转移灶里的中性粒细胞一个一个测了一遍。结论是这样：肝转移灶里的癌细胞把周围的葡萄糖抢得差不多，饿着的中性粒细胞打开一个叫 BHLHE40 的开关，进入一种"衰老却不死"的状态，接着替肿瘤拉血管、招来压制免疫的巨噬细胞。

这里有个让人别扭的地方。中性粒细胞是血里数量最多的白细胞，平时的角色是冲在最前面杀细菌，寿命很短，干完活就死。按常理，肿瘤里免疫细胞多应该是好事。可在这项研究的 127 例肝转移手术病人里，肝转移灶里中性粒细胞越密的一组，复发得更早、活得更短。免疫细胞来了，却站到了肿瘤一边。

肝转移灶里的中性粒细胞，比原发肠癌里多得多

研究第一步下的是笨功夫：把同一个病人的原发肠癌和肝转移灶配成对，数里面的中性粒细胞。流式细胞术（6 对）和免疫荧光（52 对）给出同一个方向，肝转移灶里明显更多。按分期看，IV 期标本里的中性粒细胞密度高于 I 到 III 期；把 72 例转移性结直肠癌和 77 例非转移性的放在一起比，前者的密度约为后者的 1.5 倍。

然后是预后。127 例做了肝转移切除手术的病人，按肝转移灶里髓过氧化物酶（MPO，中性粒细胞的标志酶）的密度中位数分成高、低两组（64 例对 63 例）。高密度组的无复发生存和总生存都更差，无复发生存的 P 值是 0.0064，总生存是 0.0093。这两个数字的意思是，两组的差别出于偶然的可能性很小。把年龄、化疗、转移灶数目、淋巴结、大小、临床风险评分一起放进多因素 Cox 模型，中性粒细胞密度仍然是独立的不利因素。

下图来自原文 Fig. 1G 的右半部分，是这 127 例病人的总生存曲线。按原图读数，红色的高密度组在 36 个月左右跌到一半；蓝色的低密度组走到随访末期还停在 50% 上方，中位生存没有到达。两条线在头一年就分开了，之后一直没有再合上。

有一处容易读错：量的是肝转移病灶组织里的中性粒细胞密度，靠手术切下来的标本做染色，不是血常规里的中性粒细胞计数。两者不是一回事，拿着一张血常规对照这篇论文是对不上的。

这群细胞是在肝转移灶里就地变出来的

接下来是这项研究做得最细的一段。研究者用一种适合捕捉低转录量细胞的微孔单细胞平台，测了 6 例肝转移病人的外周血、肝转移灶、转移灶旁的肝组织和原发肠癌，质控后留下 79,285 个细胞，其中中性粒细胞 52,198 个；又用空间转录组（Stereo-seq）在 10 例肝转移和 3 例原发肠癌上做了验证。

组织里的中性粒细胞分出五个亚群，其中一个被命名为 TAN1_LGALS3 的亚群在肝转移灶里格外多，原发肠癌和转移灶旁的肝组织里都少。五个亚群中，只有它和术后复发更早相关。

它从哪来？研究者排掉了"从血里招来"这个解释，靠的是四条证据，见下图。第一，外周血和公开的骨髓数据里都找不到类似的群，说明它不是在骨髓里造好再派过来的。第二，发育轨迹分析把它排在分化的末端，是终末状态而不是刚到的新兵。第三，把健康人血里的中性粒细胞和两种肠癌细胞系放在一起培养，它们会自己上调 BHLHE40、p21、LGALS3、VEGFA、LDHA 这几个基因，也就是在体外变成同一种样子。第四，细胞间通讯分析显示这个亚群的趋化信号很弱，招募这条路本来就说不通。

开关是饿出来的：葡萄糖被抢走，BHLHE40 就升上去

既然是就地改造，那改造它的是什么？研究者从癌细胞的代谢顺藤摸瓜：和原发肠癌的癌细胞相比，肝转移灶里的癌细胞糖酵解相关基因表达更高，代谢流量分析也显示它们摄取葡萄糖和氧气更多。癌细胞把糖抢走，周围就留下一个缺糖的小环境。

空间转录组支持这个推断：TAN1_LGALS3 更多落在缺氧和糖酵解分数高的区域，其他亚群没有这个偏好。更直接的证据来自体外：把健康献血者的中性粒细胞放在缺糖的培养液里养 24 小时，BHLHE40 蛋白明显升高，表面的半乳糖凝集素 3 跟着升高，糖酵解速率也上去了。染色质可及性测序进一步显示，缺糖条件下 BHLHE40 启动子区域变得更开放，基因因此被转录得更多。

BHLHE40 升高之后带来两个变化，正好对应这个亚群的两个特征。一是糖酵解相关基因（如 LDHA）被打开，细胞改用糖酵解供能；二是衰老相关基因 p21 被打开，细胞进入衰老状态。

"衰老"在这里是细胞生物学的意思，和人的年纪无关。细胞衰老指的是细胞停止分裂、不再往下走，但并不死掉，还持续往外分泌一堆信号分子，像一台停产多年却还在往外冒烟的旧机器。这个亚群衰老相关的评分最高，衰老相关分泌表型的几个基因（IL1A、SPP1、CXCL8、CSTB）都高，衰老细胞特有的 β-半乳糖苷酶活性也更强，p21 阳性的中性粒细胞在肝转移灶里比原发肠癌里更多。一个本该很快清掉的细胞赖着不走，还一直往外喊话，麻烦就是这么来的。

它自己不动手，只给别人搭台子

研究者先按常规思路查了中性粒细胞的几种"动手"方式：释放中性粒细胞胞外诱捕网、产生活性氧、直接压住 CD8 T 细胞的杀伤能力。三项都没有差别。这个亚群并不亲自杀伤免疫细胞。

它干的是另一摊活。它分泌 VEGFA，促成新血管生成：在 102 例标本里，血管内皮标志 CD31 的水平只与这个亚群的密度正相关，与另外四个亚群都不相关；把它的条件培养液加到人脐静脉内皮细胞上，成管能力明显增强。它还分泌 CCL3L1，通过巨噬细胞上的 CCR1 受体把具有免疫抑制表型的巨噬细胞招过来；在体外，用 CCR1 抑制剂或抗 CCL3 抗体一阻断，巨噬细胞的迁移就下来了。它甚至通过 CXCL8 招同类，形成一个自我放大的循环。

三方凑到一起，在组织上形成了一个可以看见的结构。多重免疫组化显示，CD68 阳性的巨噬细胞、p21 与 BHLHE40 双阳性的中性粒细胞、CD31 阳性的血管内皮，会在 100 微米的范围内聚成一窝；这种结构在肝转移灶里数得出来，在原发肠癌里基本找不到。空间转录组也显示，越靠近这个亚群，免疫抑制性巨噬细胞和血管生成的评分越高。

所以它的角色是组织者：自己不杀 T 细胞，却把血管和抑制性巨噬细胞凑成一个让 T 细胞进不来、也干不了活的小环境。有一个旁证能说明 T 细胞确实是最后受损的一环：在小鼠身上清掉中性粒细胞能压住肝转移，但如果同时把 CD8 T 细胞也清掉，清中性粒细胞的好处就没有了。

关掉这个开关，小鼠的肝转移变小了

证明因果关系要靠干预。研究者做了一种只在中性粒细胞里敲掉 Bhlhe40 的小鼠，再用脾内注射肠癌细胞的方式建立肝转移模型。敲除组的肝转移瘤重量明显低于野生型，病灶里的巨噬细胞、中性粒细胞和血管内皮都减少，CD8 T 细胞反而增多。单细胞测序显示敲除组的巨噬细胞免疫抑制相关基因（Il10、Spp1、Arg1）表达下降，T 细胞的活性和杀伤评分上升；小鼠体内对应人类 TAN1 的亚群，在敲除组里基本消失。

反过来的实验也做了。把分选出来的 LGALS3 阳性中性粒细胞输给带肝转移的小鼠，比输 LGALS3 阴性的促瘤作用更强，病灶里的巨噬细胞和血管增多、CD8 T 细胞减少。

另外一个细节值得留意：往小鼠体内输中性粒细胞，只加重肝转移，原位直肠肿瘤的生长不受影响，直肠肿瘤里的中性粒细胞也没有增多。同一种细胞在不同器官里的分工不一样，这支持"改造发生在肝转移灶这个场子里"的说法。

这项研究能说明什么，不能说明什么

能说明的是：在结直肠癌肝转移里，中性粒细胞的作用可以被局部代谢环境改写，BHLHE40 是其中一个关键节点，这条链条上的每一步都有对应证据：病人标本里的相关性、空间位置的吻合、体外的低糖诱导、小鼠的敲除与回输。

不能说明的也要摆出来。第一，干预部分全在小鼠和细胞上完成，病人身上只有观察性的相关数据，离治疗还有相当长的路。第二，BHLHE40 是转录因子，不是现成的靶点，目前没有可以用在人身上的抑制剂；文中用到的 CCR1 抑制剂只在体外实验里出现过。第三，样本量不大，单细胞部分只有 6 例病人，预后分析是单中心的 127 例，还需要别的队列来重复。第四，中性粒细胞在肿瘤里既有促瘤的亚群也有抗瘤的亚群，一概而论地"清掉中性粒细胞"并不安全；这项研究指出该动的只是其中一小群细胞的状态。

我个人更看重的是它换了一个思路：免疫细胞在肿瘤里是敌是友，可能由局部环境里剩多少糖、多少氧决定。按这个思路想，改造肿瘤的代谢环境，和直接给免疫细胞加油门，是两条不同的路。

正在治疗的病人眼下不用改变任何处理方式。肠癌肝转移的处理仍然按原来的路走：有机会就争取手术切除，配合全身治疗，按计划复查，具体方案由主诊团队根据分期和身体状况判断。往后看，如果后续研究证实肝转移灶的局部代谢环境能被干预，那么免疫治疗在结直肠癌肝转移里效果一直不好的局面，可能会有松动的空间。

参考来源

Chen Z, et al. Cancer Discovery 2026 (senescent-like neutrophils in colorectal cancer liver metastasis)

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