诺奖“超级伯乐”----维生素B12的发现故事，先后成就了6位诺贝尔医学奖，并拯救了无数人

科普作者: 陈舟医生 一粒红色粉末，六个诺贝尔医学奖

有一种"化合物"，藏在动物的肝脏里，比黄金还难找，却先后把6位科学家推上诺贝尔医学奖的领奖台——它就是维生素B12。

它是维生素家族里的"异类"：唯一含金属元素（钴）的维生素，也是唯一必须借助一种肠道分泌物——内因子——才能被吸收的维生素。自然界里的B12，几乎全部出自微生物之手，高等动植物都造不出来。它的两大看家本领：帮骨髓制造红细胞、守护神经系统正常运转。缺了它，人会恶性贫血、神经变性，甚至与阿尔茨海默病挂上钩。

维生素B12的发现，充满了曲折与奇幻，故事还要从170年前说起。

1.血淋淋的牛肝：绝望里的希望

“渐进性苍白，疲乏，稍加活动即大病一场......”

1849年的深冬，格外寒冷，英国伦敦一位叫阿迪生医生这样记录他的病人，除了上述症状，很有很多人舌头光滑、牛肉色、酸痛，一些手脚麻痹，有时进展到痉挛，站立不穏。这类患者因贫血而备受痛苦折磨，多在2-5年间病情愈演愈烈，最后被死神夺取生命。在阿迪生描述这种恶性贫血病后的70多年间，欧美医学界一直笼罩在恶性贫血的阴霾下，无法弄清病因，找不到良方妙药治疗，医生无计可施，患者处于绝望境地。

1925年秋天，收获的季节，美国的农民收割庄稼，惠普尔收获的却是学生，因为已过不惑之年的他，刚刚在罗切斯特大学建了自己梦想的医学院，招来了第一批医学生。不要小看这位堂堂的医学院创始人，为了省钱，木匠、石匠他统统干过，可谓含辛茹苦、劳苦功高、啥都会做。有了场地、有了帮手，他把省下来的资金，开始投入到他之前的研究，进行了一系列关于贫血治疗的实验就是：定期给狗放血，保持贫血状态，再喂不同的各种食物，并记录狗狗们的康复变化。这种方法说起来很简单，但实际操作起来，却无异于大海捞针。可他偏偏捞着了，在如此渺茫如此繁琐的劳作中，他发现吃生牛肝的狗贫血恢复最快，第二年的冬天，惠普尔漫不经心公布了他的实验结果。

1926 年冬天，美国波士顿寒风凛冽。哈佛医学院的乔治·米诺特（George Minot）和威廉·莫菲（William Murphy）一边在病房无奈地面对淹淹一息恶性贫血病人，一边在实验室苦苦的寻找良方。最悲催的是米诺特也是病人--糖尿病患者，靠用加拿大医生刚分离出来的胰岛素延命，一天晚饭过后，绝望中的米诺特手捧着最新的医学杂志，在书房里踱着脚步，这样不会让自己的血糖升高的太快，猛然间当他看到惠普尔的实验结果，那感觉犹如风雨黑夜里的一道电闪，给了米诺特一瞬即逝的亮光，他第一时间给他的小伙伴莫菲打了电话，“惠普尔发现吃生牛肝的狗贫血恢复最快，要不，让我们的病人试试？”治学严谨的米诺特，连夜按着狗与人重量比，算出病人大约每天需吃半斤牛肝。可是，当米诺特和莫菲告知病人这个救命良方后，面对血淋淋的生牛肝，病人想死的心都有了。

没有办法，生活还得继续，有45个病人在两位医生的若磨硬泡下，接受了生吃牛肝的食疗，一周后病情好转，四周后多数痊愈，奇迹出现了。从此全美恶性贫血病人拿着医生的处方，去菜市场抓牛肝，一时间牛肝供不应求，价格一路飙升、暴涨！搞得买牛肉的商贩都摸不到头脑，好好的牛排不吃，非要吃什么牛肝！

从左到右分别是惠普尔、迈诺特和莫菲

可血淋淋地生吃终归不是办法。米诺特和莫菲坚信牛肝里藏着"活性物质"，于是联合哈佛化学家科恩（Edwin Cohn），从牛肝纯化各种抽提物，并在恶性贫血病人身上逐一检验其药效。后来病人不用生吞牛肝，而是饮用纯化抽提物，恶心指数大幅降低。凭借几位杰出医生和科研工作者不懈努力，美国几万多恶性贫血病人活了下来。1934年，惠普尔、米诺特、莫菲三位医生，因此共同捧起诺贝尔医学奖。

2.不舍的追问：较真的外国人

如果用现在的眼光看，做点吃牛肝的事，却拿了我等小医生梦寐以求的大奖！凭啥？

其实是有原因，不要看着简单，追求真相的医者，其实一刻也没有停歇。

关于吃牛肝这事儿，其实早在东汉末年，我国名医华佗就曾用动物肝脏治疗贫血，比西方早1700多年。元代《日用本草》也有记载“牛肝主治血虚萎黄，虚劳羸瘦”。“血虚萎黄，虚劳羸瘦””这些症状翻译成白话文不就是“恶性贫血”的症状吗？明代的李时珍也看多次引用此书里的内容，国人可能是受限于传统医学的思维和限制，这事就到此结束了。

但国外不同的是：医生会去解剖死去的病人，用显微镜观察血细胞形态，描述统一标准，用生牛肝且剂量奇大并且保留了活性成份，多个病人同时治疗观察对比，统计数字客观真实，然后发表文章及时与人共享开放，火花就产生了。可病治好了，"为什么有效""牛肝里真正救命的成分是什么？"，仍是一团迷雾，对于好奇心和探索欲极强而且还较真的外国人来说，那是一种折磨——探索的脚步，一刻也不能停。

老师没走完的路，学生接着走。米诺特凭生牛肝一战成名，很多医生慕名而来，人数已经多大需要在哈佛礼堂开大会的节奏，而就在去礼堂的拥挤电梯中，他的一年级住院医生卡斯特（William Bosworth Castle）灵感忽闪，嘴里嘀咕着："为什么贫血病人得狂吃生牛肝，大多数人吃牛排却好好的？为什么那些胃黏膜萎缩、胃酸变少、甚至整个胃都被切掉的恶性贫血病人，吃牛肝也不管用？难道牛肝里藏着什么，而这类病人恰好缺了什么？"

为了验证这个念头，他和老师做了一连串"重口味"试验（注意陈医生还是非常严谨的，在动物细胞是实验，人是试验）：先让恶性贫血病人连吃10天牛排——没用，贫血照旧。接着，卡斯特拿自己的身体做试验：吃下同样分量的牛排，一小时后把胃内容物吐出来，再用胃管原封不动地送进病人胃里——6天后，患者的贫血改善了！可要是只喂"没吃牛排的胃液"，病人的血红蛋白（诊断贫血的指标）纹丝不动。

3.分离红色粉末：维生素B12（外因子）

虽然他们那个时候，还是不知道外因子和内因子是什么？但是卡斯特已经指明了两个方向，他不知道不要紧，还有聪明勤奋的后来人----Mary来了。

1933年，从小痴迷科研的玛丽·肖博（Mary Shaw Shorb）终于拿下寄生虫学女博士。可惜生不逢时，美国正闹大萧条，加上她是育龄女性，找工作难如登天。一晃几年，二战爆发，男人上了战场，职位空了出来，玛丽的机会来了——她进了美国农业部乳品工业局，专门养乳酸菌（就是做酸奶那种菌）。有趣的是，当年养乳酸菌的培养基里必须加肝脏提取物；而恶性贫血，恰恰是靠肝脏提取物治好的。一个念头在她心里发芽：能不能用"乳酸菌爱吃肝脏提取物"的特性，去钓出那个神秘的有效成分？想法有了，做研究还得需要一定经费支持和实验条件，不过那个时候乳品工业局没钱没条件。成也萧何、败也萧何，1945年二战结束了，不幸的Mary第二年就失业了，因为她的职位被一名二战归来的老兵替代了。可热爱科研的人总要想办法，她在马里兰大学找到实验室，继续追梦。

这一次，幸运女神终于眷顾了她。默克公司负责恶性贫血研究的卡尔·福克斯（Karl Folkers）来校参观，两人一聊火花四溅。卡尔说服公司高层，给了玛丽区区400美元试验经费。玛丽用超高效率证明了自己——很快建立起"乳酸菌测定有效成分"的方法。1948年，在玛丽研究的基础上，以卡尔为首的默克团队只花短短3个月，就从牛肝里分离出一种红色粉末，正式命名为——维生素B12。

随着生化分离与合成技术的飞跃，1955年，剑桥大学的何杰金与托德揭开了维生素B12那枚复杂得惊人的分子结构；1973年，哈佛的伍德沃德又创造性地全合成了它。何杰金、托德、伍德沃德三位，也相继捧回诺贝尔奖！

加上前面的惠普尔、米诺特、莫菲，小小的维生素B12，前前后后竟成就了6位诺贝尔奖得主——它大概是全世界造就诺奖最多的一粒"伯乐化合物"。

4.内外因子的发现，最终解开了恶性贫血的病因

后来内因子也被明确了，内因子（intrinsic factor）是由胃黏膜壁细胞分泌的一种糖蛋白，它像一位"护送员"，在胃里接住维生素B12，一路护送到小肠末端，再经肠壁上的受体，把B12安全送进血液。

恶性贫血病人缺少胃酸与内因子，所以维生素B12不易吸收。牛肝中含有大量的维生素B12，大约1-2%不需内因子帮助也可从肠道中被动吸收，足够治疗恶性贫血。而牛肉中维生素B12要少得多，需要胃酸分离牛肉中的大部分维生素B12，再在内因子帮助下，完成维生素B12高效吸收而治疗贫血。

内因子的发现不仅完美解答了维生素B12精妙的吸收模式，而且也为恶性贫血的自身免疫发病机理提供了关键线索，后来研究发现：90%恶性贫血病人产生了对抗胃壁细胞的抗体——身体把自家"产酸产内因子的工人"当敌人干掉了，于是胃酸减少、内因子告急，贫血随之而来。原来，有些病，是免疫系统"打自己人"打出来的。

医学的进步，离不开科学技术的发展，更离不开无数像卡斯特这样医生的坚持，他们走着“从病床边到实验室再回到病床边”的曲折道路，激励着后来的医生为了改善人类的健康而不断探索、求知！

科普作者: 陈舟医生 就职于海军军医大学第一附属医院，医学博士，副主任医师

参考来源：

1.曹世敏，维生素B12的故事

2.www.nobelprize.org/