上海
近日，上海交通大学生命科学技术学院郭亚课题组在黏连蛋白（Cohesin）环挤出方向取得新进展，相关研究成果发表于国际学术期刊Cell Reports，题为：A splicing factor-cohesinassociation links RNAprocessing tocohesin-dependent genome folding。该研究综合运用多组学技术，揭示了RNA剪接因子CDC5L参与Cohesin介导的3D基因组结构调控的新机制，为理解RNA加工与3D基因组结构建立之间的联系提供了新的视角。
郭亚课题组采用多组学与人工智能等技术，研究3D基因组结构建立及基因表达调控机制。2022年，课题组在Molecular Cell发表研究成果，通过Hi-C、ChIP-seq、ATAC-seq及数学建模等多组学和计算分析，发现并系统解析了Cohesin驱动的“染色质喷射（chromatin jets）”现象。研究表明，Cohesin介导的染色质互作具有动态的双向扩展特征，为理解Cohesin环挤出机制提供了关键的在体证据。
Cohesin是一种高度保守的环状蛋白复合体，在3D基因组空间结构建立中发挥核心作用。Cohesin及其加载因子的遗传异常可导致严重的发育疾病，其中部分错义突变与一类被称为Cohesin病（cohesinopathies）的疾病相关，表明Cohesin对正常发育和细胞功能具有重要作用。此外，Cohesin还直接参与染色体分离、DNA复制和DNA损伤修复等重要生物学过程。由于Cohesin介导的3D基因组结构具有高度动态性，并可通过ATP依赖的环挤出过程驱动包括增强子-启动子互作在内的染色质空间组织，解析Cohesin如何被募集、加载及动态调控，是理解3D基因组结构构建和基因表达调控机制的重要环节。
在最新研究中，课题组整合蛋白质组学、Hi-C、RNA-seq、ChIP-seq、ATAC-seq和CUT&Tag等多组学技术，系统鉴定了Cohesin加载因子MAU2的邻近蛋白，以及与Cohesin亚基SMC3和RAD21相关的蛋白因子。研究发现，一组RNA剪接因子与Cohesin加载因子MAU2存在空间邻近关系，同时与Cohesin亚基SMC3和RAD21存在关联。
进一步研究表明，急性耗竭RNA剪接因子CDC5L，一方面引起广泛的前体mRNA加工异常，另一方面导致基因组范围内拓扑相关结构域（TADs）内部的染色质互作发生改变。
在具体分子机制方面，CDC5L急性蛋白缺少导致基因组范围内的Cohesin环挤出异常，STAG2类型Cohesin在基因组上占位下降，并伴随较近距离染色质互作减弱；与此同时，STAG1类型Cohesin占位增加，并与较远距离染色质互作增强相关。进一步分析表明，上述染色质互作变化可能与Cohesin环挤出调控因子NIPBL相关。
该研究建立了RNA加工与Cohesin动态调控及3D基因组组织之间的功能联系，拓展了对RNA剪接因子非经典功能的认识，并为理解RNA加工与染色质空间组织之间的协同调控机制提供了新的研究线索。
图：通过蛋白质组学和急性蛋白耗竭技术揭示CDC5L在前体mRNA加工与Cohesin介导的3D基因组结构调控中的作用
上海交通大学生命科学技术学院博士生吴涛和博士后崔爽为共同第一作者，长聘教轨副教授郭亚为通讯作者。上海交通大学医学院附属浦东新区人民医院顾文超课题组、生命科学技术学院张蘅课题组和香港中文大学王武明课题组为该研究提供了协助。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.118008
制版人：十一
参考文献
1. Guo Y, et al. Chromatin jets define the properties of cohesin-driven in vivo loop extrusion.Mol Cell.2022;82(20):3769-3780. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2022.09.003.
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