聚焦前列腺癌基因检测，依托精准诊疗推进个体化治疗临床转化

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前列腺癌进入基因赋能的精准诊疗新阶段，用于遗传风险评估与制定治疗决策的基因检测，不断革新前列腺癌全流程管理体系。

前列腺癌具有显著的瘤间及瘤内时空异质性，随着二代测序（NGS）技术的广泛应用及新型靶向药物的不断获批上市，可以提供遗传咨询和制定治疗决策的基因检测，推动前列腺癌正式迈入精准医疗时代。目前，胚系变异检测已被纳入国内外前列腺癌诊疗指南与专家共识，推荐用于高危、极高危、局部晚期、转移性前列腺癌患者。同时，专家共识进一步规范了检测的适用人群和检测流程。基因检测在前列腺癌精准诊疗中发挥着日益重要的指导作用。

前列腺癌基因检测的临床转化

前列腺癌是全球男性第二高发恶性肿瘤，也是男性癌症死亡的第五大原因。遗传易感性是前列腺癌发生的关键驱动因素，约 5%~15%的病例可归因于遗传因素。胚系变异起源于生殖细胞，具备可遗传性，可传递给子代，主要决定肿瘤遗传易感风险；而体细胞突变发生于生殖细胞之外的体细胞，不具备遗传能力，是肿瘤发生演进以及获得耐药表型的主要驱动事件。

近年来，高通量测序技术与全基因组分析手段的快速发展，逐步阐明了前列腺癌从癌前病变演进为侵袭性、转移性肿瘤，并最终进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的全过程。该病程进展伴随一系列特征性基因组异常，可直接驱动肿瘤恶性进展、诱导治疗耐药，并显著影响患者临床预后。基因融合与基因重排是前列腺癌发生的早期关键分子事件，其中TMPRSS2-ERG融合基因在前列腺癌患者中的检出率约为50%，可有效增强肿瘤细胞的侵袭能力，推动疾病恶性演进。

高通量测序研究进一步证实，前列腺癌中存在多种高频基因突变，包括SPOP、FOXA1、MED12、TP53及RB1等，上述基因突变与晚期前列腺癌的远处转移、治疗耐药及不良预后密切相关。同时，PTEN、NKX3.1、CHD1基因缺失，以及MYC、AR、MYB、Pygo2基因扩增，均被证实与肿瘤侵袭性增强、去势抵抗表型的形成显著相关。微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）作为重要的肿瘤分子特征，在前列腺癌患者中的发生率约为2.5%，该类亚型患者有望从免疫治疗中获益 [1] 。

此外，胚系变异可显著提升前列腺癌的遗传易感风险，同时加重肿瘤的侵袭性与致死性，是影响疾病进展和预后的重要遗传危险因素。其中，BRCA2胚系变异携带者的前列腺癌患病风险比为 2.5~4.6，55岁前发病风险比可达 8~23；BRCA1胚系变异携带者在 65岁及以上人群中，前列腺癌患病风险比为 1.8~3.8。ATM胚系变异携带者发生转移性前列腺癌的风险比为 6.3；PALB2胚系变异携带者前列腺癌患病风险比为 5.1；CHEK2胚系变异携带者前列腺癌患病风险比为 3.3。错配修复基因变异可引发林奇综合征，该人群前列腺癌总体患病风险比为 3.7，其中 MSH2胚系变异携带者罹患前列腺癌的风险显著高于其他错配修复基因变异携带者，风险比达 15.8；HOXB13变异携带者前列腺癌发病风险比为 3.4~7.9 [2] 。

《CSCO前列腺癌诊疗指南（2026版）》 [2] 明确指出，以遗传咨询为目的对高危、极高危、局部晚期、转移性前列腺癌、有家族史的前列腺癌、导管内癌、导管腺癌患者，I级推荐行胚系检测，检测基因包括同源重组修复（HRR）基因（如BRCA2、BRCA1、ATM、PALB2、CHEK2等）、错配修复基因（如MLH1、MSH2、MSH6、PMS2等）及HOXB13；II级推荐可检测其他DNA修复通路基因如CDK12、RAD51D、ATR、NBN、MRE11A、RAD51C、BRIP1、FAM175A、EPCAM等，这些基因胚系变异导致前列腺癌发生风险升高。如发现上述基因的胚系变异，强烈建议进行检测后遗传咨询。亲属级联检测对于告知所有亲属家族性癌症的风险至关重要。

基因检测指导前列腺癌临床治疗决策

基因检测已从传统的遗传风险评估手段，发展为贯穿前列腺癌诊疗全程的核心工具，在疾病风险分层、预后判断及治疗决策中发挥着重要的指导作用。以聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂为代表的治疗需依据特定基因标记物筛选潜在获益人群。这种基因检测指导下的个体化策略，正推动前列腺癌诊疗迈入精准治疗时代。

目前PARP抑制剂的循证证据已覆盖 mCRPC后线单药、mCRPC一线联合及 mHSPC早期干预，其中携带HRR基因突变的患者获益尤为显著。III期临床研究PROfound证实 [3] ，PARP抑制剂单药可显著改善新型内分泌治疗进展后HRR突变mCRPC患者的总生存期，同时明确BRCA突变患者获益最优，ATM及其他非BRCA类HRR变异获益相对有限。II期临床研究TALAPRO-1 [4] 证实具有HRR基因突变的mCRPC患者，能够从他拉唑帕利单药治疗中获益，BRCA突变患者获益最显著，非BRCA HRR突变患者也有响应。TALAPRO-2研究 [5] 证实，他拉唑帕利联合恩扎卢胺可使HRR基因突变的mCRPC患者获得显著生存获益。在携带BRCA1/2基因突变的患者亚组中，生存获益更为突出。基于此，中国国家药品监督管理局（NMPA）获批他拉唑帕利联合恩扎卢胺用于HRR基因突变的mCRPC成人患者。

TALAPRO-2研究显示，他拉唑帕利联合恩扎卢胺方案可显著延长HRR突变mCRPC患者中位OS（45.1个月 vs 31.1个月，HR=0.62，95%CI：0.48-0.81）；（B）BRCA1/2 突变亚组中位OS获益更显著（未达到 vs 28.5个月，HR=0.50，95%CI=0.32-0.78）

《CSCO前列腺癌诊疗指南（2026版）》 [2] 对转移性前列腺癌患者Ⅰ级推荐开展同源重组修复（HRR）相关基因的肿瘤+胚系联合检测，样本可选取肿瘤组织、血浆循环肿瘤 DNA（ctDNA）及胚系标本，检测手段采用二代测序（NGS）。

其他对前列腺癌治疗选择及预后具有指导意义的基因还包括 TP53、RB1、PTEN、AR-V7等。TP53基因突变是前列腺癌中的常见突变，在中国激素敏感性前列腺癌（HSPC）患者中的突变比例约为 22.3%，且常与其他基因突变合并存在。TP53是重要的预后相关生物标志物，其突变提示患者对阿比特龙或恩扎卢胺治疗不敏感。RB1是前列腺癌预后相关的重要分子标志物，RB1缺失与去势抵抗及神经内分泌分化相关。IPATential150研究 [6] 显示，经免疫组化法检测提示 PTEN蛋白缺失的mCRPC患者，可从 AKT抑制剂治疗中获益。对于既往接受一线醋酸阿比特龙或恩扎卢胺治疗后进展、拟行二线治疗的 mCRPC患者，进行 AR-V7检测有助于指导后续治疗方案的选择；接受二线及以上治疗的 AR-V7阳性 mCRPC患者可能从紫杉类化疗中获益。

《CSCO前列腺癌诊疗指南（2026版）》 [2] 推荐，对转移性前列腺癌患者行肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定（MSI）或错配修复（MSH2、MSH6、PMS2、MLH1）及其他 DNA修复相关基因（如ATR、NBN、RAD51、FAM175A、EPCAM、HDAC2、MRE11A等），以及其他与前列腺癌治疗及预后相关的基因（如 TP53、RB1、PTEN等）检测（II级推荐），检测类型为肿瘤+胚系，检测方式为 NGS或免疫组化（IHC），样本类型包括肿瘤组织、血浆 ctDNA样本及胚系标本。

把控前列腺癌基因检测规范落实样本质控变异解读与家系遗传管理

前列腺癌基因检测的规范化管理，是一项贯穿基因检测对象界定、样本获取及处理、变异解读与临床检测解读的全流程工作。不同病情和治疗阶段的前列腺癌患者的基因突变特征各异，《中国前列腺癌患者基因检测专家共识（2020版）》 [7] 推荐基于“提供遗传咨询”和“制定治疗决策”为目的的NGS基因突变检测。

《中国前列腺癌患者基因检测专家共识（2020版）》推荐适宜进行基因检测的前列腺癌患者

进行 NGS检测时，需根据检测目的区分胚系变异和体系变异检测。胚系变异检测优先采集受试者血液样本，其次为唾液、口腔拭子等样本。由于前列腺癌中体系突变的存在（尤其是HRR基因），单纯的胚系变异检测不足以反映肿瘤实际的基因突变状态。对于胚系+体系变异检测，可使用受试者肿瘤组织（如新鲜肿瘤组织、石蜡包埋组织切片等）或循环肿瘤DNA（ctDNA）。变异解读是检测结果分析的关键步骤，变异分类建议根据致病性分为5类：5类-致病性、4类-可能致病性、3类-意义不明确、2类-可能良性及1类-良性。

基因检测需经泌尿生殖肿瘤分子肿瘤专家组（GU-MTB）评估，实现基因检测与精准治疗的规范化管理。GU-MTB应该纳入多学科成员，至少应该包括1名熟悉精准医学的肿瘤科医师、1名病理科医师、1名经培训的肿瘤遗传咨询医师、以及充分认知相关领域精准医学进展的放射诊断科医师、外科医师、内科医师、核医学科医师和本中心临床试验管理医师。GU-MTB有助于进一步优化并整合不同治疗方案，为患者制定更加适宜的，以生物标志物引导的临床治疗路径。

小结

伴随靶向药物不断上市与测序技术普及，基因检测已成为前列腺癌全病程管理的重要工具。《CSCO前列腺癌诊疗指南（2026版）》也进一步明确了不同阶段患者的检测推荐层级。临床实践中需严格把控样本质量，规范检测流程，科学解读基因检测结果。依托GU-MTB推动基因检测标准化落地，真正实现前列腺癌个体化治疗的临床转化。

参考文献：

[1] Ligon JA, et al. Genomic landscape and precision therapy in prostate cancer: current status and future directions [J]. NPJ Precis Oncol. 2026;10(1):172.

[2] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会。中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌诊疗指南 2026 [M].北京：人民卫生出版社，2026：112-115.

[3] Hussain M, et al. PROfound Trial Investigators. Survival with Olaparib in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer [J]. N Engl J Med. 2020;383(24):2345-2357.

[4] de Bono JS, et al. Talazoparib monotherapy in metastatic castration-resistant prostate cancer with DNA repair alterations (TALAPRO-1): an open-label, phase 2 trial [J]. Lancet Oncol. 2021;22(9):1250-1264.

[5] Fizazi K, et al. Talazoparib plus enzalutamide in men with HRR-deficient metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival results from the randomised, placebo-controlled, phase 3 TALAPRO-2 trial [J]. Lancet. 2025;406(10502):461-474.

[6] Sweeney C, et al. Ipatasertib plus abiraterone and prednisolone in metastatic castration-resistant prostate cancer (IPATential150): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial [J]. Lancet. 2021;398(10295):131-142.

[7] 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会,中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会.中国前列腺癌患者基因检测专家共识(2020年版)[J].中国癌症杂志,2020,30(7):551-560.

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