Nature Health丨刘源/韩冷团队揭示癌症免疫治疗不良反应的人群异质性

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）通过解除免疫系统的部分抑制，使免疫细胞重新识别并攻击肿瘤，已显著改善多种恶性肿瘤的预后。然而，被重新激活的免疫系统有时也会误伤正常组织，在皮肤、关节、肺、肠道及内分泌系统等多个部位引起不良反应，医学上称为免疫相关不良事件（immune-related adverse event, irAE）。irAE在不同患者身上的发生部位、类型与严重程度差别很大——这种异质性从何而来、能否被系统刻画，已成为免疫治疗安全性研究的核心问题之一。

一个长期未被充分回答的关键问题是：接受同类免疫治疗后，不同人群之间的irAE发生模式是否存在系统性的异质性？

近年来，肿瘤研究的关注点正从“平均疗效”逐步转向“谁获益、谁承担风险”，即治疗反应与毒性在人群间的异质性。然而，美国临床肿瘤学会（ASCO）与癌症免疫治疗学会（SITC）等机构发布的irAE管理共识指南中，几乎没有按人群分层的证据。根本原因在于，临床试验的入组人群构成与真实世界差距较大，代表性不足人群的样本量偏小，且极少按人群特征分别报告不良事件，使这一问题始终缺乏可靠的大规模证据支持。

近日，印第安纳大学医学院刘源/韩冷团队联合Cedars-Sinai/美国国立癌症研究所、范德堡大学、加州大学旧金山分校等多家机构，在NatureHealth在线发表题为Disparitiesin adverse events during cancerimmunotherapy的研究论文。该研究整合临床试验登记资料、全国性医保理赔数据与多中心电子病历数据，系统刻画了免疫治疗相关不良事件在不同人群中的异质性，并在两套相互独立的大规模真实世界数据中完成了交叉验证。

研究者首先系统梳理了ClinicalTrials.gov截至2024年3月登记的487,688项临床试验，其中肿瘤相关试验97,254项，与ICI相关者7,274项。结果显示，仅210项（2.89%）报告了参与者的人群构成；而在22项入组不少于100例、且每个人群组均超过20例的试验中，没有任何一项按人群分层报告irAE。这表明现有临床试验数据本身不足以刻画irAE的人群异质性。

为填补这一空白，研究转向真实世界数据。团队分析了一个覆盖8,110万参保人群、时间跨度为2007至2023年的全国性医保理赔数据库（CDM），从中识别出91,852例接受过抗PD-1/PD-L1治疗，共记录到48,611例患者发生的91,169例次irAE。在校正后，研究者采用多变量logistic回归系统比较各人群组之间的发生差异。为检验结果的稳健性，团队进一步在覆盖98家医疗机构、2,280万人的全国性电子病历平台N3C中重复了全部分析。

图1 研究数据来源与分析流程示意图。（a）临床试验中人群信息与irAE分层报告的缺口。（b）整合医保理赔数据、电子病历数据与既往个体研究刻画irAE人群异质性的分析流程。

研究结果显示，irAE的发生在不同人群之间存在广泛而一致的异质性：

首先，在总体irAE水平上，人群之间已可观察到稳定的差异。黑人患者的发生风险高于西班牙裔患者（比值比OR = 1.08，95%置信区间1.01–1.15），而亚裔患者低于白人患者（OR = 0.89，95% CI 0.81–0.97）。

在具体亚型层面，这种“各有高低”的模式进一步细化。黑人患者的关节炎发生风险显著高于亚裔（OR = 2.27，95% CI 1.92–2.68），而亚裔患者的皮疹发生风险高于白人患者（OR = 1.30，95% CI 1.15–1.46）。这提示人群异质性不仅存在于总体层面，还会随器官系统、irAE亚型和原发肿瘤类型发生变化。

总体而言，该研究在大规模真实世界数据层面系统刻画了癌症免疫治疗不良反应的人群异质性，并通过两套独立数据的交叉验证确认了主要趋势的稳健性。这与当前肿瘤学界日益强调的方向一致：疗效与毒性的评估需要建立在具有代表性的人群证据之上。该团队近期也在Cancer Discovery上提出，应整合多维度数据以推动肿瘤领域的全球健康公平。本研究提示，临床试验与上市后监测均有必要提高人群代表性，并按人群特征分层系统记录不良事件，从而为免疫治疗在多样化人群中的安全、公平使用提供证据基础。

印第安纳大学医学院刘源研究助理教授为该论文第一作者，韩冷教授、加州大学旧金山分校Javid J. Moslehi教授、范德堡大学Douglas B. Johnson教授与美国国立癌症研究所Eytan Ruppin教授为共同通讯作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s44360-026-00201-2

制版人：十一

参考文献

Postow, M. A., Sidlow, R. & Hellmann, M. D. Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade.N Engl J Med378, 158–168 (2018).

Jing, Y., Yang, J., Johnson, D. B., Moslehi, J. J. & Han, L. Harnessing big data to characterize immune-related adverse events.Nat Rev Clin Oncol19, 269–280 (2022).

Liu, Y., Ruppin, E. & Han, L. Integrating Multi-Dimensional Data to Advance Global Health Equity in Oncology.CancerDiscov16, 660–664 (2026).

Loree, J. M. et al. Disparity of Race Reporting and Representation in Clinical Trials Leading to Cancer Drug Approvals From 2008 to 2018.JAMA Oncol5, e191870 (2019).

Schneider, B. J. et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update.J Clin Oncol39, 4073–4126 (2021).

Vyas, D. A., Eisenstein, L. G. & Jones, D. S. Hidden in Plain Sight — Reconsidering the Use of Race Correction in Clinical Algorithms.N Engl J Med383, 874–882 (2020).

学术合作组织

（*排名不分先后）

推荐直播

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘