Cell | 新生期肠道氧环境塑造共生菌定植：BfaGC通过维持质子动力势促进早期定植

撰文 |Sure

哺乳动物和共生微生物长期共同进化 ， 肠道菌群不仅参与宿主 代谢、免疫系统成熟、生理稳态、营养利用等。 但有一个非常基础的问题 ， 宿主与菌群的稳定共生关系虽然可以持续一生，却必须在每一代重新建立【1-3】。母体可以把微生物传给子代，但出生后的新生儿肠道并不是成年肠道的缩小版本。它在很短时间内经历非常剧烈的生理变化，包括氧浓度变化 、 营养组成变化 、 母乳到固体食物的转换 、 肠上皮发育 、 黏膜免疫成熟 和 不同微生物之间 生态位 的建立 等。 因此，从细菌角度看，出生和新生期实际上构成了一个非常强的生态筛选阶段。只有能够适应这一阶段特殊环境的细菌，才能成功完成从母体到子代的持续传播。跨代菌群连续性不能仅由母体把细菌传过去 这么简单的描述来 解释，还需要 揭示 细菌本身 是如何 适应新生期 的 肠道环境。

在人类生命早期，多个拟杆菌属物种都会发生明显变化， 其中 脆弱拟杆菌 （ Bacteroides fragilis ） 呈现一个非常特别的时间模式 ， 它在生命早期会出现短暂而显著的富集【4】。也就是说，它并不是一直占优势，而是在新生和断奶前阶段获得一个明显的暂时性生态优势。 在 新生儿出生之后，肠道并不会立即形成成年期那样高度稳定的厌氧环境。生命早期肠道氧水平相对较高 ， 兼性厌氧菌较丰富 。 随着菌群建立，氧逐渐被消耗 ， 肠腔最终形成稳定的低氧甚至厌氧状态。这对脆弱拟杆菌尤其有意思，因为它通常被认为是严格厌氧菌。一个严格厌氧的共生细菌，如果能够在新生期肠道暂时利用或耐受氧，那么这种能力可能直接决定其早期定植优势。

近日， 来自 美国 哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所 的 Sungwhan F. Oh 课题组 在 Cell 上 发表了论文 Oxygen-responsive bacterial glycosphingolipid links symbiont fitness and immune development in neonatal host 。 本研究 揭示了 宿主发育阶段产生的氧环境变化，如何通过改变细菌膜脂代谢选择特定共生菌；而这个用于细菌自身适应的代谢产物，又同时参与宿主免疫系统发育。

为了找到 脆弱拟杆菌 能在新生期定植的关键因子，作者首先 使用 Tn-seq（transposon sequencing，转座子测序），对超过16万个脆弱拟杆菌突变体进行体内筛选。结果发现，新生期定植比成年期形成更强的遗传瓶颈，而且新生期特别依赖氧化磷酸化 、氧化应激防御和氧化还原代谢。 其中 cydAB 编码的 cytochrome bd oxidase（细胞色素bd氧化酶）对新生期定植尤其重要。删除 cydAB 后，细菌在新生期的竞争力显著下降，说明脆弱拟杆菌虽然是厌氧菌，但在生命早期实际上需要暂时利用氧依赖呼吸。 但是 cydAB 并不是脆弱拟杆菌独有，因此不能解释为什么只有脆弱拟杆菌在新生期明显扩增。作者进一步从脆弱拟杆菌特异基因中筛选 ，最终锁定 agcT 。 agcT编码神经酰胺α-半乳糖基转移酶，负责生成BfaGC（Bacteroides fragilis alpha-galactosylceramide，脆弱拟杆菌α-半乳糖基神经酰胺）。删除 agcT （ ΔagcT ） 后 ， BfaGC 生成受到影响，但是脆弱拟杆菌的基础生长基本正常，对成年期肠道定植影响很小，但其新生期定植下降约7倍， 而且这一缺陷主要发生在出生后的最早阶段。 作者还在 正常不生产α-半乳糖基神经酰胺的多形拟杆菌中表达 agcT ，可以提高其新生期竞争力。 这说明 BfaGC既是早期定植的重要必要因子，也足以增强其他拟杆菌的新生期适应性。 进一步的研究发现， 氧暴露会诱导 agcT 表达和 BfaGC 产生； ΔagcT在厌氧条件下基本正常，但急性氧暴露后存活明显下降，而对饥饿、低pH、抗生素等其他应激没有一致缺陷。因此BfaGC主要提供的是aerotolerance（氧耐受性） 。这些结果表明，新生期肠道短暂的氧暴露构成重要生态选择压力，脆弱拟杆菌通过氧诱导BfaGC产生，提高氧耐受性，从而获得生命早期的定植优势。

接下来，作者继续解释 BfaGC 是如何 提高 脆弱拟杆菌的 氧耐受 能力。 由于BfaGC是一种膜鞘脂，而细菌呼吸链依赖细胞膜，作者因此假设BfaGC可能通过改变细胞膜的生物物理性质来维持有氧呼吸。 作者发现 BfaGC缺失会影响呼吸 ， ΔagcT的氧消耗明显下降。但进一步检测发现，BfaGC并没有直接改变电子传递链复合物本身的酶活 ，而是通过维持质子动力势（ proton motive force , PMF），减少 膜质子泄漏 ， 支持细胞色素bd依赖的有氧呼吸 ，从而 提高氧耐受和新生期定植。 有报道发现 BfaGC可以通过 CD1d调节 NKT细胞 ，那么作者继续探究 新生期氧诱导BfaGC是否同时影响宿主早期免疫发育？他们使用一个不能正常诱导氧应激反应和BfaGC合成的ppGpp缺陷菌株。这个菌株在新生期的定植量与野生型接近，却不能正常调节结肠NKT细胞。 这说明， 免疫效应更直接依赖BfaGC本身，而不仅是细菌数量。因此 作者提出 BfaGC具有双重作用 ， 对细菌提高氧适应 ， 对宿主调节新生期NKT细胞发育。 此外，作者发现这一机制还能适用于其他含氧生态位。例如 成年肠道中，小肠比结肠含氧 更高，研究发现 BfaGC在小肠中产生更多 ， BfaGC依赖的竞争优势在回肠 （位于小肠末端） 最明显。同时，产肠毒素脆弱拟杆菌进入更接近组织、氧更高的环境时，也依赖BfaGC和细胞色素bd氧化酶获得定植优势。 这一部分的研究表明，BfaGC通过改变膜的物理性质、减少质子泄漏和维持质子动力势来支持微氧条件下的有氧呼吸；同时又作为宿主免疫信号，在新生期参与NKT细胞发育，因此连接了细菌适应和宿主发育。

在明确了 BfaGC 的作用机制后，作者继而提出了疑问： 如果BfaGC具有明显适应优势 ， 为什么多数拟杆菌并不生产它？ 其实， 大多数拟杆菌生产另一种鞘脂PI-Cer（phosphoinositol dihydroceramide，磷酸肌醇二氢神经酰胺）。 作者认为这可能是由于 BfaGC和PI-Cer分别 用于 适应不同的生态环 。 在多形拟杆菌中删除PI-Cer合成酶后，成年肠道定植明显下降 ； 相反，脆弱拟杆菌ΔagcT在成年期影响很小。 这些结果提示我们 BfaGC更适合新生期 ， PI-Cer更适合成年稳定厌氧环境。 为了验证这个猜想，作者 在同一遗传背景中直接比较 ， 通过工程化多形拟杆菌以及天然同时具有两种鞘脂途径的 Bacteroides salyersiae 进行验证。 结果均指向这一猜测，成年期 PI-Cer生产菌株更有优势 ，新生期 αGC生产菌株相对扩增 ， 而且在一些成年条件下，αGC甚至会降低长期竞争优势，提示两种脂质之间存在生态权衡。 此外， 两种脂质的膜功能也不同 ， PI-Cer缺失会增加对colistin等抗菌肽的敏感性，但并不会像BfaGC缺失一样明显增加质子通透性。 因此， BfaGC主要支持氧适应和质子保留 ， PI-Cer更可能支持成年期膜稳态和抗菌肽耐受。人类婴儿菌群数据也显示携带agcT的菌更偏 向 生命早期 定植， PI-Cer相关菌随年龄逐渐增加。 最后的这部分研究结果表明， 不同拟杆菌通过不同鞘脂合成程序适应宿主发育阶段所对应的不同生态压力：αGC偏向新生期和含氧生态位，PI-Cer偏向成年期稳定厌氧环境中的长期定植。

总的来说， 研究发现新生期肠道短暂的含氧环境会诱导脆弱拟杆菌合成BfaGC，从而降低细胞膜质子泄漏、维持质子动力势并支持有氧呼吸，使其获得早期定植优势。与此同时，BfaGC还能调节新生期NKT细胞发育，说明同一种微生物脂质能够同时协调细菌生态适应与宿主免疫成熟；进一步比较不同拟杆菌鞘脂后，作者提出αGC偏向适应早期含氧环境，而PI-Cer更适合成年期稳定厌氧环境。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.08.011

制版人： 十一

参考文献

1. B ̈ackhed, F., Roswall, J., Peng, Y., Feng, Q., Jia, H., Kovatcheva-Datchary, P., Li, Y., Xia, Y., Xie, H., Zhong, H., et al. (2015). Dynamics and Stabilization of the Human Gut Microbiome during the First Year of Life.Cell Host Microbe17, 690–703.

2. Yatsunenko, T., Rey, F.E., Manary, M.J., Trehan, I., Dominguez-Bello, M.G., Contreras, M., Magris, M., Hidalgo, G., Baldassano, R.N., Anokhin, A.P., et al. (2012). Human gut microbiome viewed across age and geography.Nature486, 222–227.

3. Koenig, J.E., Spor, A., Scalfone, N., Fricker, A.D., Stombaugh, J., Knight, R., Angenent, L.T., and Ley, R.E. (2011). Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome.Proc. Natl. Acad. Sci. USA108, 4578–4585.

4. Stewart, C.J., Ajami, N.J., O’Brien, J.L., Hutchinson, D.S., Smith, D.P., Wong, M.C., Ross, M.C., Lloyd, R.E., Doddapaneni, H., Metcalf, G.A., et al. (2018). Temporal development of the gut microbiome in early childhood from the TEDDY study.Nature562, 583–588.

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