Oncogene | 抑癌基因缺失驱动膀胱癌神经内分泌分化，最新研究提供罕见肿瘤临床前研究平台

膀胱神经内分泌癌（neuroendocrine bladder carcinoma，NEBC）是一类少见但侵袭性较强的膀胱恶性肿瘤。由于病例数量有限，其细胞起源、谱系演变过程以及适合开展机制研究和药物筛选的实验模型一直相对缺乏。

近日，上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科膀胱肿瘤团队在国际肿瘤学期刊Oncogene在线发表题为Epithelial tumor suppressor deletion promotes neuroendocrine differentiation in bladder cancer and revealshomoharringtonineas a candidate vulnerability的研究论文。该研究通过整合人类肿瘤多组学数据、基因编辑小鼠模型、膀胱上皮类器官系统以及患者来源模型，对NEBC的上皮来源和神经内分泌分化过程进行了系统研究。

首先，研究对既往NEBC基因组和转录组数据进行了重新分析。结果显示，TP53和RB1异常是NEBC中较为突出的分子事件，其中RB1除突变外，还存在较为明显的拷贝数缺失。转录组及单细胞分析进一步发现，NEBC具有较强的增殖相关信号特征，同时神经内分泌细胞与上皮细胞之间并非完全分离，而是存在一定的转录连续性。拟时序分析也提示，部分肿瘤细胞可由尿路上皮样状态逐步向神经内分泌样状态转变。这些结果支持NEBC可能与肿瘤细胞的谱系可塑性和状态重编程有关。

在实验模型方面，研究构建了Rb1、Trp53和Pten条件性缺失的小鼠模型。膀胱腔内直接给予Adeno-Cre后，虽然可以诱导肿瘤形成，但主要出现的是肉瘤样肿瘤病变，并未形成典型的神经内分泌肿瘤表型。随后，研究进一步将相同的基因改变限定在EpCAM阳性的膀胱上皮细胞中，并建立上皮来源的类器官模型。与体内非谱系限定的模型不同，三基因缺失后的上皮类器官出现了SYP、CHGA、NCAM1和ASCL1等神经内分泌标志物上调，同时仍保留EpCAM等上皮特征。相应的移植瘤也表现出较为明确的神经内分泌表型。由此说明，相同的基因改变在不同细胞背景下可以产生不同的肿瘤表型，而膀胱上皮细胞本身具有获得神经内分泌特征的能力。

在人源模型方面，研究从一例未经治疗的NEBC患者肿瘤组织中建立了患者来源类器官，并进一步获得了匹配的稳定细胞系。患者原发肿瘤、类器官及细胞系均保持了SYP、NCAM1、CHGA等神经内分泌标志物表达，同时保留EpCAM表达并呈现RB1蛋白缺失。研究还在另外3例NEBC组织中观察到EpCAM和NCAM1的共表达。这些结果从人源样本层面对前述上皮来源和神经内分泌表型共存的现象进行了进一步验证，也为后续药物研究提供了可重复使用的实验模型。

在此基础上，研究利用患者来源NEBC细胞系对280种抗肿瘤药物进行了筛选，并将高三尖杉酯碱（homoharringtonine，HHT）作为候选药物进行后续验证。HHT在患者来源细胞、匹配类器官以及3株独立的小鼠TKO类器官中均表现出纳摩尔级抑制活性，在顺铂敏感性降低的细胞模型中也维持了相近的药物活性。进一步的转录组和蛋白水平分析显示，HHT处理后IL6-JAK-STAT3和细胞周期相关信号受到抑制，SYP、CHGA等神经内分泌标志物下降，同时cleaved caspase-3和cleaved PARP增加，提示其作用伴随着STAT3信号减弱和细胞凋亡增加。

这项研究的主要意义首先在于，进一步支持了NEBC可由上皮来源肿瘤细胞通过谱系重编程获得神经内分泌特征这一认识。研究并未仅停留在基因组或转录组相关性分析，而是利用上皮来源类器官进行了实验验证，提示RB1、TP53等抑癌基因异常的作用结果与细胞所处的谱系背景密切相关。

其次，本研究建立了基因编辑小鼠来源类器官、患者来源类器官及配对细胞系等多个相互补充的NEBC实验模型。对于NEBC这类样本较少、成熟模型有限的罕见肿瘤而言，这些模型可用于进一步研究神经内分泌分化机制，也可作为药物筛选和功能验证的平台。

此外，研究通过药物筛选发现HHT在现有NEBC模型中具有较稳定的抑制活性，并初步观察到其与IL6-JAK-STAT3信号抑制、神经内分泌标志物下降及细胞凋亡增加相关，为后续开展机制研究和体内疗效验证提供了候选方向。需要指出的是，目前的结果主要来自细胞和类器官模型，患者来源模型数量也仍有限，因此尚不能据此判断HHT是否具有NEBC特异性，或直接推断其临床治疗价值，仍需要更多患者来源模型和体内实验进一步验证。

总体而言，这项工作从NEBC的谱系来源、实验模型构建到候选药物筛选形成了一条较完整的研究链条，为理解NEBC的发生机制以及后续开展治疗探索提供了新的实验基础。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41388-026-03975-7

制版人：十一

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