Neuron丨痒和痛从脊髓就分开？匹茲堡大学揭示脊髓背角 Grpr⁺神经元亚型分别介导瘙痒与机械痛敏

蚊虫叮咬之后皮肤发痒，而磕碰外伤带来的是疼痛感，瘙痒与疼痛是两种完全不一样的躯体感受；但在部分神经损伤之后，轻轻触摸皮肤却会诱发强烈痛感，痒和痛的信号发生紊乱。

同样来自皮肤的信号，脊髓是如何把瘙痒、疼痛两种不同感觉区分开？

2026年9月28日，美国匹兹堡大学Rebecca P. Seal教授团队在《Neuron》上发表研究“A molecular and spinal circuit basis for the functional segregation of itch and pain”。

研究发现，脊髓背角Grpr⁺神经元并非单一功能群体，可分为两个转录亚型：Grpr⁺Tac1⁻（Exc SKOR2） 介导化学瘙痒；Grpr⁺Tac1⁺（Exc LMO3） 介导炎症、神经、多发性神经损伤后的机械痛敏；借助计算得到的增强子实现亚型特异性操控，同时解析PV、PDYN抑制性中间神经元对两类亚型的差异化调控。

核心亮点速览

• Grpr⁺神经元分为两个转录亚型：Tac1⁻调控痒，Tac1⁺调控痛敏
  

• 两类亚型由不同抑制性中间神经元（PV、PDYN）差异化调控
  

• 利用跨物种计算增强子实现亚型富集操控，不依赖Cre工具

• 为选择性干预慢性触摸痛、不干扰瘙痒提供新思路

Grpr⁺神经元包含两个功能亚型，分别响应瘙痒与机械痛敏

既往观点认为，脊髓 Grpr⁺神经元专司瘙痒。

该研究利用多种急慢性疼痛模型（炎症、神经损伤、糖尿病、化疗诱导多发神经病变），化学遗传抑制全部 Grpr⁺神经元，可逆转多种损伤造成的机械痛敏。单细胞及空间转录组证实 Grpr⁺神经元可划分为Grpr⁺Tac1⁻（Exc‑SKOR2）与Grpr⁺Tac1⁺（Exc‑LMO3）。氯喹致痒刺激优先激活 Grpr⁺Tac1⁻神经元；而机械痛敏条件下两类亚型均被激活，提示二者具备功能分化。

因此，Grpr⁺神经元分为Grpr⁺Tac1⁻（化学瘙痒）和Grpr⁺Tac1⁺（机械痛敏）两个亚型；抑制全部Grpr⁺神经元可逆转多种损伤的机械痛敏。

脊髓内的抑制性神经元如何调控这两类亚型？

PV 抑制性中间神经元主要抑制介导痛敏的 Grpr⁺Tac1⁺亚型，调控机械痛敏；PDYN 抑制性中间神经元同时调控两种亚型，既参与瘙痒抑制，也参与机械痛敏调控。

利用蛙皮素‑皂毒素优先消融Grpr⁺Tac1⁻亚型，动物化学瘙痒显著减弱，但机械痛敏仍然存在；再抑制剩余 Grpr⁺Tac1⁺群体则痛敏缓解。TRAP2 活性标记实验进一步证实，蛙皮素主要激活 Grpr⁺Tac1⁻神经元，该亚型对维持机械痛敏并非必需。

因此，PV主要抑制调控痛敏的Grpr⁺Tac1⁺亚型；PDYN同时调控两种亚型；消融Grpr⁺Tac1⁻减弱瘙痒但痛敏保留。

两类亚型的体内功能验证

基于跨物种染色质开放数据，筛选得到Excit‑1、SKOR2.103两个增强子，可在野生型小鼠中分别富集驱动 Exc‑LMO3、Exc‑SKOR2 神经元表达外源工具。

Excit‑1 介导抑制可缓解各类损伤诱导的机械痛敏，但不影响化学瘙痒；SKOR2.103介导抑制可减轻瘙痒，同时也部分改善痛敏。该套不依赖 Cre 工具的病毒元件，为解析背角不同感觉亚型提供新手段。

因此，基于跨物种计算筛选的增强子可实现亚型富集操控：Excit 1靶向痛敏亚型，SKOR2.103靶向瘙痒亚型。

总结全文：脊髓背角Grpr⁺神经元的功能分工

该研究修正了 Grpr⁺神经元只介导瘙痒的传统认知，证明该群体分为两个转录功能亚型：Grpr⁺Tac1⁻（Exc‑SKOR2）负责化学瘙痒，Grpr⁺Tac1⁺（Exc‑LMO3）维持多种损伤条件下的机械痛敏；PV、PDYN 抑制中间神经元对两类亚型存在差异化调控；借助机器学习筛选的增强子，实现野生动物中亚型富集操控，为理解脊髓如何区分瘙痒与慢性痛敏提供环路与工具支撑。

亚型

标记

功能

上游调控

Grpr⁺Tac1⁻

Exc SKOR2

化学瘙痒

PDYN中间神经元

Grpr⁺Tac1⁺

Exc LMO3

机械痛敏（炎症、神经损伤、糖尿病、化疗）

PV中间神经元 + PDYN中间神经元

小编寄语：

生活里瘙痒和疼痛常常相伴出现，但二者是完全不一样的躯体感受。

这项研究告诉我们，过去认为只负责痒的脊髓神经元，内部其实分出两套各司其职的亚群，一套调控瘙痒，一套维持损伤带来的触摸痛敏。它提示我们，未来或许可以做到选择性干预慢性触摸痛，而不去干扰瘙痒相关通路，为疼痛瘙痒新药开发提供新的细胞层面思路。

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2026.08.029