胖不是你的错，这是一场与生物学的战役

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胖，是你的错吗？

2024年，全球有超过十亿人被诊断为肥胖。在社交媒体上，“管住嘴、迈开腿”仍是最常见的减肥建议；在医院候诊室里，超重患者常常在开口描述症状之前，就先承受了一个无声的道德审判。我们似乎默认了一件事：胖，是个人的问题。

但如果这个前提本身就是错的呢？如果体重从根本上不是由“意志力”决定的，而是由一套人无法用意识控制的生理系统在调节？1994年，一位分子遗传学家在实验室暗房里冲洗胶片时，看到了一个改变答案的信号——他用一个基因的发现，从根本上打破了这个延续数十年的偏见，他就是杰弗里·弗里德曼（Jeffrey M. Friedman）。

▲杰弗里·弗里德曼（Jeffrey M. Friedman）图片来源：https://centennial.rucares.org/

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显影液中浮现的答案

1994年的一天凌晨，洛克菲勒大学的一间暗房里，弗里德曼正在冲洗一张Northern blot（RNA印迹）的放射自显影胶片。这是一种检测特定基因RNA表达的实验技术——通过放射性标记的探针与膜上的RNA杂交，再用X射线胶片曝光来显示信号。他在检测一个候选基因在不同组织中的mRNA表达情况。显影液中，图像缓慢浮现——那个基因的信号，只在脂肪组织中亮了起来。

▲Northern blot 检测显示 ob 基因特异性表达于白色脂肪组织

从1986年建立实验室算起，这场寻找已经持续了整整八年。他后来这样概括这段旅程：

“一个令人痛苦的、焦虑的、重复的、在许多方面令人窒息的过程……最终以发现的那一刻和一种兴奋感结束，那是我人生的决定性时刻之一。” [1]

在另一次访谈里，他的措辞更加直接：“这玩意儿太酷了，是我一生中最伟大的时刻之一。”（“It was pretty freaking awesome and it was really one of the great moments of my life.”）[2]

▲1960年，科尔曼在杰克逊实验室的工作台前Photo courtesy of The Jackson Laboratory.图片来源

但要理解这一刻的分量，需要把时间倒回二十多年前。1960年代末，缅因州巴尔港的杰克逊实验室（Jackson Laboratory）里，生物化学家道格拉斯·科尔曼（Douglas Coleman）正在研究两种天然突变的肥胖小鼠。它们分别被称为ob/ob鼠和db/db鼠——“ob”取自“obese”（肥胖），“db”取自“diabetes”（糖尿病），两种小鼠都因基因突变而极度肥胖，但致病原因不同。

▲Ob/ob mouse. Copyright 1995 Amgen Inc.

科尔曼设计了一种“联体共生”（parabiosis）手术——把两只老鼠的血液循环接通，让它们共享血液中的所有物质。实验结果耐人寻味：ob/ob鼠与正常鼠共生后食量减少、体重放缓；但ob/ob鼠与db/db鼠共生后，ob/ob鼠竟停止进食直至死亡，而db/db鼠毫无变化。[3]

他由此推断：血液中存在某种“饱腹因子”，这便是30年后将被杰弗里·弗里德曼发现的瘦素——一种仅由脂肪组织分泌的蛋白质激素，是体重调控中不可或缺的一环！

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被“间隔年”改写的人生

弗里德曼1954年生于佛罗里达州奥兰多，在纽约长岛北伍德米尔（North Woodmere）长大。父亲是放射科医生，母亲是教师。他最早的梦想是成为职业运动员，后来想当兽医，最终在家庭影响下选择了医学——“在我的家庭里，最高的成就就是当医生。”[4]

18岁进入六年制医学快轨项目（伦斯勒理工学院本科加奥尔巴尼医学院），22岁拿到医学博士学位。[5]按照这条轨道，他该顺理成章地成为一名执业医生。然而，住院医师培训即将结束时，命运以一种略显荒诞的方式拐了弯——据他本人回忆：“在那个年代，你需要提前大约一年申请医学亚专科培训，而我错过了截止日期。”[6]

于是，一位教授推荐他去洛克菲勒大学的玛丽·珍妮·克里克（Mary Jeanne Kreek）实验室做短期研究。克里克的方向是阿片类药物成瘾——和肥胖毫无关系。但就是在这间实验室里，弗里德曼接触到一个令他着迷的概念：分子可以调控行为。正是这段经历让他意识到“分子生物学将深刻改变科学的面貌”。[6]

他决意不再做医生，转而写信给多位分子生物学家，询问自己是否适合转行。大部分人没有回信，但大卫·巴尔的摩（David Baltimore）回复并建议他去洛克菲勒大学攻读博士。1981年，弗里德曼入学，师从分子生物学家吉姆·达内尔（Jim Darnell）。[6]1983年，他与合作者克隆了胆囊收缩素（CCK）基因，并将其定位在第9号染色体上——由于ob基因位于第6号染色体，这排除了CCK是导致ob小鼠肥胖的原因。一扇错误的门被关上了，正确的方向由此浮现。[6]

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八年追踪与瘦素的诞生

1986年，弗里德曼博士毕业，在洛克菲勒建立了自己的实验室。他选择了一条极具风险的路：用“位置克隆”（positional cloning）技术找到ob基因——在不知道目标基因编码什么蛋白质的情况下，仅凭它在染色体上的大致位置，逐步缩小范围，直到最终锁定。打一个不太精确的比方：这就像在一座没有地图的城市里，只知道目标在“东边的某条街上”，然后一栋楼一栋楼地排查。

在动手之前，他拨通了缅因州杰克逊实验室的电话，找到了科尔曼(Coleman)。“我知道这会是一项艰难的任务，所以决定打电话给科尔曼，获取更多背景信息。”[7]多年后科尔曼回忆这通电话时说：“有一天他打电话给我，说想研究我做过的那些小鼠。几十年后，是他找到了我曾预言的那个激素。”[7]

弗里德曼与同事鲁道夫·莱贝尔（Rudolph Leibel）合作，组建了研究团队。[8]当时的主要瓶颈是：ob基因附近没有已知的遗传标记物，团队需要在近1000只小鼠中分析数百个分子标记，一步步缩小候选区域。[9]

这个过程从1986年持续到1994年。弗里德曼后来指出，以今天的全基因组测序技术，这项工作“可能一周就能完成”。[1]但在1980年代中期，这些技术尚不存在。八年间，团队面对的是日复一日的重复实验与漫长等待。转折出现在1990年代初——弗里德曼的博士后张一影（Yiying Zhang）加入后，实验室引入了更高效的遗传标记筛选策略。他们利用新发展的微卫星标记（microsatellite markers）技术，大幅提高了基因定位的精度。经过反复筛选，候选区域从数百万碱基对被缩小到仅约30万个碱基对，如果把小鼠的基因组比作一本2.5万页的书，那么300kb就相当于这本书中的3页纸。最终，张一影通过系统比对野生型和突变型小鼠的基因序列，锁定了一个仅在脂肪组织中表达的基因——那就是ob基因。[9]

▲1995年，科尔曼和弗里德曼在杰克逊实验室合影。科尔曼在照片中咬紧牙关是因为“那只老鼠疯狂地咬他的胳膊！” Photo courtesy of The Jackson Laboratory.

1994年12月1日，弗里德曼团队在《Nature》发表了里程碑论文，宣布ob基因编码一种仅由脂肪组织分泌的蛋白质激素。他们将其命名为“leptin”——瘦素，取自希腊语“leptos”，意为“消瘦”。[10]这一发现证实了科尔曼三十年前的预言：体重调控是一个精密的生理反馈系统，脂肪不是沉默的储能组织，而是一个活跃的内分泌器官。它向血液中发送信号，告诉大脑“我已经够了”——而ob/ob小鼠之所以不停进食，正是因为它们无法发出这个信号。

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从荣耀到理解

论文发表后，署名问题在学术圈引发了一些争议——合作者莱贝尔未被列为共同作者，后来离开洛克菲勒前往哥伦比亚大学。[10][8]这段插曲提醒人们，科学发现的光环之下，合作与归属的问题往往并不简单。

与此同时，商业世界迅速做出反应。1995年，生物技术公司安进（Amgen）以约2000万美元获得瘦素的商业授权。[12]全球媒体争相报道“减肥激素”的诞生。但弗里德曼本人的态度从一开始就是审慎的：

“其实在瘦素对肥胖患者进行临床测试之前，我们就从动物实验中知道，这种激素不太可能成为每一个肥胖患者的万能药，ob/ob鼠身上看到的那种反应不会是典型情况。” [6]

后续临床试验证实了这一判断：绝大多数肥胖者体内并不缺乏瘦素，他们的问题是“瘦素抵抗”（leptin resistance）——身体产生了大量瘦素，但大脑不再对其做出反应。安进随后暂停了肥胖领域的瘦素研究。[3]

瘦素作为“减肥神药”的故事搁浅了，但作为科学发现，它改变的远不止一个学科。瘦素的发现第一次从分子层面证明：体重调控背后存在一套人无法用意识控制的生理反馈系统，肥胖是这套系统出了问题，而非个人意志力的缺失。[13]

弗里德曼为此成为反肥胖污名化的公开倡导者。他写道：

“肥胖不是个人的失败……试图减肥的肥胖者是在打一场艰难的仗——一场与生物学的战争。” [14]

这不是一句安慰的话，而是一个科学结论。瘦素的发现使得肥胖从一种“道德缺陷”被重新定义为一种需要医学手段介入的生理疾病。这一观念的转变，至今仍在进行中。

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缅因州海边的回响

2009年，弗里德曼获得邵逸夫生命科学与医学奖。2010年，他与科尔曼共同获得拉斯克基础医学研究奖——一个1960年代的预言和一个1990年代的证明，终于被放在了同一个奖杯旁边。[3]2013年，弗里德曼获得生命科学突破奖。[5]

▲Douglas Coleman (left) and Jeffrey M. Friedman (right) share the 2010 Albert Lasker Basic Medical Research Award for the discovery of leptin.

科尔曼退休后没有继续留在实验室。据杰克逊实验室讣告记述，他与妻子贝弗利环游世界，然后回到缅因州拉莫尼海边的家，在自家林地上设立保育地役权，永久限制林地商业开发、种树、修步道。2014年4月16日，科尔曼在家中去世，享年82岁。[15]

而弗里德曼的实验室从未停下。2024年，他的团队发表新研究：发现了瘦素抵抗的具体神经机制，并证明瘦素与GLP-1受体激动剂——即当下全球热门的司美格鲁肽（semaglutide）类减肥药——联合使用，在小鼠模型中产生了优于单独用药的减重效果。[16][17]

1986年那通打给缅因州的电话，至今仍在回响。科尔曼当年在联体共生实验中看到的那个信号，经过弗里德曼八年的追踪成为撬动认知变革的支点，又经过三十年的研究正在与新一代药物重新汇合。科学没有给出一颗万能药，但它给出了一个比万能药更重要的东西：理解。

参考文献

[1] FRIEDMAN J M. The long road to leptin[J]. Journal of Clinical Investigation, 2016, 126(12): 4727-4734.

[2] Leading the charge in leptin research: an interview with Jeffrey Friedman[J]. Disease Models & Mechanisms, 2012, 5(5): 576-579.

[3] ROSEN E D. Leaping for leptin: the 2010 Albert Lasker Basic Medical Research Award goes to Douglas Coleman and Jeffrey M. Friedman[J]. Journal of Clinical Investigation, 2010, 120(10): 3413-3418.

[4] FRIEDMAN J M. Autobiography[EB/OL]. Shaw Prize Foundation.

[5] Jeffrey M. Friedman[EB/OL]. Wikipedia.

[6] A conversation with Jeffrey M. Friedman[J]. Journal of Clinical Investigation, 2013, 123(2): 529.

[7] BBVA Foundation. Frontiers of Knowledge Award: Douglas L. Coleman & Jeffrey M. Friedman[EB/OL].

[8] Rudolph Leibel[EB/OL]. Wikipedia.

[9] Rockefeller University Hospital Centennial. Discovery of leptin[EB/OL].

[10] ZHANG Y, PROENCA R, MAFFEI M, et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue[J]. Nature, 1994, 372(6505): 425-432.

[11] SHELL E R. The hungry gene: the inside story of the obesity industry[M]. New York: Atlantic Monthly Press, 2002.

[12] Flabulous discovery![N]. Washington Post, 1995-07-27.

[13] FRIEDMAN J M. Modern science versus the stigma of obesity[J]. Nature Medicine, 2004, 10(6): 563-569.

[14] Rockefeller University. Obesity not a personal failing, says leptin discoverer Jeffrey Friedman, but a battle against biology[EB/OL].

[15] Jackson Laboratory. Douglas L. Coleman, Ph.D., 1931-2014[EB/OL]. 2014.

[16] Rockefeller University. A scientist’s 30-year quest reveals why a fat-sensing hormone can lose its effectiveness, leading to obesity[EB/OL]. 2024.

[17] STAT News. “Leptin’s last chance”: mouse study says infamous weight loss drug failure could boost GLP-1s[EB/OL]. 2024.