Neuron | 罗敏敏团队揭示卒中后疼痛长期维持的新机制：小胶质细胞如何将急性损伤转化为慢性疼痛

脑卒中是导致成年人长期残疾和死亡的主要原因之一【1】。随着急性期救治水平不断提高，越来越多患者得以存活，但卒中后的长期神经功能障碍逐渐成为影响患者生活质量的重要挑战。其中，中枢性卒中后疼痛（Central post-stroke pain,CPSP）是一种严重而难治的并发症，表现为持续性自发疼痛、机械性痛觉过敏以及焦虑和抑郁等共病症状，显著影响患者康复和日常生活【2】。目前临床治疗主要依赖传统镇痛药物，但疗效有限，其根本原因在于我们对于CPSP发生和维持的细胞与分子机制仍缺乏深入理解。越来越多研究提示，卒中造成的中枢感觉通路损伤并非仅由神经元本身决定，免疫细胞，尤其是小胶质细胞，在损伤后的神经环路重塑和异常感觉加工中发挥关键作用【3】。然而，小胶质细胞如何从急性损伤响应转变为长期维持疼痛状态的调控因子，以及其中驱动慢性疼痛的关键分子信号，仍然是领域内尚未解决的重要问题。

2026年9月28日北京脑科学与类脑研究所罗敏敏实验室在Neuron期刊发表题为A microglial SPP1-ITGB1 feedback loop sustains thalamic hyperexcitability and post-stroke pain的研究成果。研究发现研究团队结合小胶质细胞操控、单细胞转录组、遗传学和药理学手段发现，丘脑出血后ATP-P2X7信号激活小胶质细胞，诱导分泌型磷蛋白1（Secreted phosphoprotein 1,SPP1）大量产生；SPP1进一步通过整合素β1（Integrin β1,ITGB1）增强丘脑神经元兴奋性，形成持续维持疼痛的正反馈环路。删除或阻断SPP1-ITGB1信号均可显著缓解机械痛敏，且不影响正常感觉功能。该研究揭示了“ATP/P2X7–SPP1–ITGB1”驱动丘脑高兴奋性和卒中后慢性疼痛的关键机制，并提出了新的潜在治疗靶点。

研究者首先通过药理学去除小胶质细胞以及光遗传学特异激活小胶质细胞，确定了小胶质细胞在CPSP发生中的关键作用。研究发现，丘脑出血后，损伤区域周围的小胶质细胞持续激活，并伴随机械痛敏行为的产生。在使用BLZ945清除小胶质细胞后可以缓解机械疼痛。利用小胶质细胞特异表达光敏G蛋白偶联受体cOpn5的策略，研究人员发现，在不存在组织损伤的情况下，仅激活丘脑小胶质细胞即可诱导类似CPSP的机械痛敏，提示小胶质细胞激活本身足以驱动慢性疼痛状态。

为了寻找介导小胶质细胞持续激活和疼痛维持的关键分子，研究团队进一步结合单细胞RNA测序技术，对丘脑出血后不同时间点的小胶质细胞转录状态进行了系统分析。结果发现，损伤后小胶质细胞逐渐转变为疾病相关小胶质细胞（Disease-associated microglia,DAM）样状态，其中SPP1是变化最显著的分子之一。SPP1在出血后早期快速升高，并持续存在于损伤区域周围的小胶质细胞中。

研究人员通过细胞通讯分析发现，SPP1是损伤后小胶质细胞向外传递信号的核心分子。随后，通过遗传学和药理学手段验证了SPP1在CPSP中的因果作用。无论是全身敲除spp1基因、局部敲低丘脑区域spp1表达，还是利用中和抗体阻断SPP1功能，均能够显著减轻丘脑出血诱导的机械痛敏。此外，直接向丘脑腹后外侧核（Ventral posterolateral nucleus, VPL）注射重组SPP1蛋白，即可在健康小鼠中诱导机械痛敏，进一步证明SPP1不仅是损伤后的伴随标志物，而是驱动慢性疼痛形成的关键因子。

进一步研究揭示了SPP1持续作用的分子机制。研究发现，SPP1通过激活小胶质细胞表面的ITGB1受体，形成自我增强的正反馈环路。与SPP1缺失不同，ITGB1敲除或药理学阻断并不影响SPP1诱导的急性痛敏反应，而是显著促进疼痛恢复，并降低损伤后CC趋化因子（CC chemokines）的异常表达。该结果表明，SPP1-ITGB1信号轴并非参与急性损伤后的初始疼痛触发，而是在损伤后将短暂的小胶质细胞激活状态转化为长期维持的慢性疼痛状态，是驱动CPSP持续化的重要分子机制。

最后，研究团队进一步解析了SPP1-ITGB1轴下游影响神经环路功能的机制。单细胞转录组分析显示，SPP1缺失选择性降低了CCL2、CCL5和CCL12等趋化因子的表达，而广谱阻断CC趋化因子信号能够缓解机械痛敏并降低损伤区域丘脑神经元的异常兴奋性。这些结果揭示，小胶质细胞通过SPP1-ITGB1反馈环路塑造持续性的炎症微环境，并通过趋化因子信号驱动感觉神经环路进入高兴奋状态。

该研究首次揭示了卒中后慢性疼痛形成过程中，小胶质细胞由急性损伤响应转变为长期病理状态的分子机制，提出了“ATP/P2X7–SPP1–ITGB1–CC chemokine”信号轴作为连接组织损伤、免疫反应和神经环路异常兴奋的关键调控通路。研究不仅深化了对CPSP病理机制的理解，也为开发针对慢性卒中后疼痛的新型精准干预策略提供了潜在靶点。

该研究由北京脑科学与类脑研究所的罗敏敏实验室博士后戴睿成和博士后吴文婷等共同完成，北京脑科学与类脑研究所基因组学中心周向宇、光学影像中心高辛未和罗敏敏实验室周钰博士对工作做出重要贡献。

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2026.08.028

制版人： 十一

参考文献

1. Feigin, V.L., Brainin, M., Norrving, B., Martins, S.O., Pandian, J., Lindsay, P., Grupper, F.M., and Rautalin, I. (2025). World Stroke Organization: Global Stroke Fact Sheet 2025.Int J Stroke20, 132-144. 10.1177/17474930241308142.

2.Kumar, B., Kalita, J., Kumar, G., and Misra, U.K. (2009). Central poststroke pain: a review of pathophysiology and treatment.Anesth Analg108, 1645-1657. 10.1213/ane.0b013e31819d644c.

3. He, C., Liu, R., Fan, Z., Li, Y., Yang, M., Wugang, H., Lu, Z., Fang, Z., and Su, B. (2021). Microglia in the Pathophysiology of Hemorrhagic Stroke and the Relationship Between Microglia and Pain After Stroke: A Narrative Review.Pain Ther10, 927-939. 10.1007/s40122-021-00288-3.

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