Science丨生命早期艰难梭菌的定植重塑发育中的肠道

撰文|林无隅

肠道微生物群在生命早期对宿主免疫发育和肠道稳态维持至关重要。多达 70% 的婴儿在其生命早期会发生艰难梭菌的无症状定植【1, 2】，这与该菌作为成年人重要肠道致病菌的特征形成鲜明对比。此前学术界普遍假设婴儿的无症状定植是由于毒素受体未成熟或母体抗体保护【3, 4】，但后续研究发现毒素结合动力学和喂养方式并不能完全解释这一现象。因此，这种无症状定植长期以来被误认为是良性的，导致人们忽视了艰难梭菌在生命早期关键发育窗口期对宿主带来的潜在影响。

近 日， 美国宾夕法尼亚州费城儿童医院病理与实验室医学部Joseph P. Zackular实验室在 Science 杂志发表了题为 Early-­ life colonization with Clostridioides dif ficile remodels the developing gut 的研究文章。 作者建立了一种无抗生素干扰的乳鼠艰难梭菌定植模型，并结合人类婴儿样品与类器官（organoids）技术，系统评估了生命早期艰难梭菌定植对宿主肠道发育的长期影响。研究发现，艰难梭菌产生的毒素虽然不会引起乳鼠发生致死性临床症状，但会诱导肠上皮细胞（ IECs ）发生炎症与组织修复反应，重塑肠道干细胞（ ISCs ）的群体结构及分化方向，且这种肠道上皮和免疫系统的改变会持续至成年期。这一发现颠覆了以往认为婴儿艰难梭菌无症状定植完全良无害的传统认知，为评估生命早期病原体定植对宿主发育和长期健康的影响提供了新视角。

首先， 作者通过对定植乳鼠肠上皮细胞进行 RNA 测序（ RNA-seq ），发现艰难梭菌定植显著上调了炎症与抗菌反应相关基因（如 Ly6g 、 Cxcl5 、 Reg3g 、 Lcn2 等），并激活了 IFN-γ 、 TNF-α/NF-κB 及 IL-6/STAT3 等损伤修复信号通路。进一步研究表明，艰难梭菌定植促使参与损伤修复的 SCA-1⁺ （ Ly6a⁺ ）干细胞扩增，并显著增强了干细胞的类器官形成 效率及出芽分化能力。同时，定植诱导了LGR5⁺干细胞偏向于向粘液分泌线（如 MUC2⁺ 杯状细胞）分化，导致肠道分泌细胞谱系明显增加。

针对该作用的持续性与依赖性，研究证实这些上皮重塑表型在艰难梭菌清除后仍能长期保持至成年期。连续 10 代的体外类器官传代实验表明，干细胞的功能与分化改变具有细胞内源性（ cell-intrinsic ）的记忆特征。通过对比产毒菌株与非产毒突变株（ ΔtcdAΔtcdB ），作者证明这些肠道干细胞重塑效应完全依赖于艰难梭菌毒素的直接作用，而非仅由细菌定植本身引起。此外，成年期预定植小鼠表现出2型和3型天然淋巴细胞（ILC2/ILC3）数量的持续减少，并对特定病毒（如小鼠星状病毒）的易感性发生改变。

在干预策略与人源化验证方面，作者开发了一款针对艰难梭菌毒素的 mRNA-LNP 疫苗并实施母体免疫。母体疫苗接种成功通过母乳和胃内容物向乳鼠传递了抗 TcdA/TcdB 的 IgG 和 IgA 抗体，在不改变细菌定植载量的前提下，有效降低了肠道毒素滴度，并阻断了干细胞的异常增殖与分化偏向。在人类样品中，产毒艰难梭菌毒素同样能以剂量依赖方式损伤人类婴儿肠上皮细胞，且定植婴儿的肠道干细胞在体外培养中展现出与小鼠模型一致的超增殖与分化改变。全球流行病学分析进一步揭示，艰难梭菌在工业化地区婴儿中的定植率和相对丰度显著高于非工业化地区。

总结而言，该研究详细阐明了生命早期艰难梭菌通过毒素直接作用于肠道干细胞，诱导SCA-1⁺损伤修复干细胞扩增及LGR5⁺干细胞的分化重编程，进而造成肠道上皮与免疫细胞群体的长期改变。母体 mRNA 疫苗接种则提供了一种有效的被动保护策略，能够成功阻断这种毒素介导的发育重塑。该研究的重大科学意义在于彻底纠正了“婴儿艰难梭菌无症状携带完全良性”的传统医学观念，揭示了工业化进程中生命早期病原体无症状定植对肠道发育和长期健康轨迹的深远影响。

10.1126/science.ady2886

制版人： 十一

参考文献

1. S. Jangi, J. T. Lamont, J. Pediatr. Gastroenterol.Nutr.51, 2–7 (2010).

2. C. Rousseau et al.,Clin. Infect. Dis.55, 1209–1215 (2012).

3. A. Collignon et al.,Eur. J. Pediatr.152, 319–322 (1993).

4. F. C. Lessa, C. V. Gould, L. C. McDonald,Clin. Infect. Dis. 55 (suppl. 2), S65–S70 (2012).

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