河北
吗氯贝胺（Moclobemide），经典的可逆性单胺氧化酶A（MAO-A）抑制剂抗抑郁药。其核心结构单元——酰肼，传统上依赖铑、锌、铜等金属催化的氢酰化反应构建；批式工艺不仅需要贵金属或金属盐，还受限于光穿透深度，放大时反应时间长、光照不均。
近日，Kokotos团队在ChemPhotoChem发表研究，将这一光化学反应成功移植到连续流平台：390 nm LED照射下仅需22分钟即可完成醛与偶氮二羧酸酯的氢酰化，并进一步串联酰胺化，以55%总收率端到端合成吗氯贝胺，全程无金属催化。
一、把光化学氢酰化"搬"进流动：透光率才是放大关键
光化学反应的工程化痛点在批式反应器里尤为突出——光穿过反应液时随深度指数衰减，釜体越大，中心区域越照不到光，导致反应时间拉长、副反应增加。连续流盘管反应器从根本上解决了这个问题：薄层流道让每个液滴都"沐浴"在均匀光照下，比表面积可达釜式的数百倍，且持液量极小。
该团队采用3D打印UFlow盘管反应器（持液体积5.5 mL），搭配背压阀与390 nm LED光源，并通过快速筛选锁定了最优条件。
二、条件优化：绿色溶剂+低成本引发剂，22分钟定量转化
连续流光化学反应的成败，取决于光引发剂、波长、溶剂与停留时间的精准匹配。研究团队以醛与偶氮二羧酸酯的模型反应为靶点，系统考察了光引发剂种类、照射波长、溶剂体系与进料浓度：无引发剂时反应几乎不能进行；引入有机小分子光引发剂后收率显著提升；将波长从370 nm调整至390 nm、溶剂从己烷替换为绿色溶剂乙酸乙酯后，反应在0.25 mL/min流速下仅停留22分钟即达定量转化，分离收率达90%。
整个过程不依赖任何贵金属或过渡金属催化剂，仅靠廉价的有机小分子光引发剂在长波紫外LED下驱动。底物拓展显示，脂肪醛（含醚、苄基、双键、三键等官能团）、芳香醛（2-萘甲醛收率75%）、杂芳醛（噻吩甲醛73%）乃至批式中常呈惰性的α,β-不饱和醛（巴豆醛72%）均能顺利转化，两种商品化偶氮二羧酸酯也都适用，展现出良好的底物普适性。
三、两通道串联：氢酰化接酰胺化，跳过柱层析直通吗氯贝胺
吗氯贝胺合成的关键，是先由醛与偶氮二羧酸酯光氢酰化得到酰肼中间体，再与胺发生酰胺化。团队将两步反应telescoping在同一流动平台上：氢酰化流出的粗品酰肼不做分离，经T型混合器在线引入商品化胺；流动酰胺化在盘管反应器中仅需28分钟即达定量转化，而同等反应在批式中需要3小时。针对两股物料黏度不匹配导致的压力波动与混合不均，团队采用差异化流速——氢酰化支路0.17 mL/min、胺支路0.08 mL/min——实现了第二步的均相混合。
图：连续流光化学氢酰化—酰胺化串联工艺流程示意图
纯化环节同样面向工业化设计：跳过实验室常用的柱层析，仅经简单酸碱后处理即得到白色固体吗氯贝胺，总收率61%；若辅以柱层析精制，总收率为55%。这意味着从原料到API的两步串联，既无中间分离，也无色谱纯化，可直接对接生产级后处理。
四、连续流光化学的方法论价值
这篇工作的意义不止于合成了一个老品种抗抑郁药，更展示了连续流光化学在制药与精细化工中的三重核心价值：
● 安全可控：酰基自由基在持液量仅数毫升的盘管中受控生成，光化学反应本征的放热与自由基风险被限制在极小体积内，从本质上消除了放大飞温与失控隐患。
● 绿色经济：以乙酸乙酯替代己烷等常规溶剂、以有机小分子光引发剂替代铑/铜/锌金属催化、以酸碱后处理替代柱层析，全流程环境负荷显著降低。
● 放大友好：盘管反应器的"numbering-up"并联放大逻辑使透光均匀性不随规模改变，实验室22分钟的反应时间可直接映射到生产装置，避免了釜式放大时光程重优化的难题。
吗氯贝胺作为上市多年的经典药物，在连续流光化学平台上完成了从"釜式金属催化"到"流动无金属光致"的工艺代际跨越。而这套"光氢酰化→在线酰胺化→无色谱后处理"的串联思路，也为酰肼类、酰胺类及更多API中间体的绿色制造提供了可直接借鉴的工程范本。
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