上海
猪繁殖与呼吸综合征（Porcine Reproductive and Respiratory Syndrome，PRRS）是由猪繁殖与呼吸综合征病毒（Porcine Reproductive and Respiratory Syndrome Virus，PRRSV）引起的母猪繁殖障碍与猪呼吸系统疾病。类NADC30 PRRSV最早于2012年在中国发现，自2016年起取代高致病性PRRSV（HP-PRRSV）成为主要流行毒株，现有疫苗对其交叉保护效果有限。
PRRSV感染后，中和抗体延迟至感染后约28天才能可靠检测，且产生的抗体以非中和抗体为主。同时，T细胞亚群比例失调，IFN-γ⁺CD8⁺T细胞应答延迟且水平低下，最终导致免疫抑制。类NADC30 PRRSV诱导的抗体应答较HP-PRRSV更为迟缓；部分类NADC30 PRRSV毒株感染后，并未引起CD4⁺T细胞比例及CD4/CD8比值发生明显变化。这些现象提示，类NADC30 PRRSV可能具有新的免疫抑制机制。
近日，西北农林科技大学王兴龙团队在Journal of Biological Chemistry上发表了题为Protein M of NADC30-like PRRSV induces MARCH6-mediated K33-linkedpolyubiquitinationof SLA-DRA的研究论文。该研究结果表明，NADC30-like PRRSV代表毒株XM2020的结构蛋白M通过招募E3泛素连接酶MARCH6介导SLA-DRA泛素化降解，从而产生免疫抑制。这一发现为研制类NADC30 PRRSV疫苗提供了新的潜在靶点和策略。
研究团队首先通过动物试验发现，与HP-PRRSV毒株HuB2相比，XM2020感染后诱导的抗体反应明显更弱，同时猪白细胞抗原SLA-DRA的表达显著下调。SLA-DRA是猪MHC II类分子的重要组分，负责将抗原递呈给免疫细胞，是启动适应性免疫的关键环节，它的下调意味着抗原递呈能力被削弱。体外试验进一步表明，XM2020对PBMCs（外周血单个核细胞）中SLA-DR的抑制并不依赖病毒的复制。
机制研究发现，XM2020毒株M蛋白可与SLA-DRA相互作用并下调其蛋白表达水平，而HP-PRRSV HuB2毒株M蛋白不具备调控SLA-DRA表达的生物学活性，表明两毒株M蛋白在免疫逃逸功能上存在显著的毒株特异性差异。进一步探究发现，XM2020 M蛋白通过泛素-蛋白酶体途径介导SLA-DRA降解：XM2020 M蛋白与E3泛素连接酶MARCH6相互作用，并通过抑制MARCH6降解来稳定其蛋白水平，进而增强其泛素连接酶活性，随后通过募集MARCH6促进SLA-DRA泛素化，最终介导SLA-DRA经蛋白酶体途径特异性降解。进一步定位发现，XM2020-M第93位氨基酸与HuB2-M存在谱系上的差异；点突变试验证实，该位点是这一过程的关键因素。
这项研究揭示了一种新型免疫逃逸机制：NADC30-like PRRSV XM2020 M蛋白通过靶向降解SLA-DRA，破坏抗原递呈，从而削弱适应性免疫应答，最终可能促进病毒的持续感染。这为理解NADC30-like毒株为何在中国猪场中广泛流行、难以清除提供了重要的分子解释。同时，XM2020毒株M蛋白的第93位残基及MARCH6介导的泛素化通路，也可能成为未来抗PRRSV药物或疫苗设计的潜在靶点。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jbc.2026.113478
制版人：十一
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