Brain | 徐天乐团队等合作揭示纳米抗体驱动人源ASIC1a内吞的镇痛新机制

从“直接阻断”到“纳米抗体驱动内吞”，离子通道镇痛开启新路径。慢性疼痛治疗长期面临一个核心挑战：如何在有效抑制病理性疼痛信号的同时，提高靶向精准性，并尽可能减少长期用药带来的不良影响。近年来，离子通道逐渐成为精准镇痛药物开发的重要方向。2025年，美国FDA批准选择性NaV1.8抑制剂suzetrigine用于成人中重度急性疼痛，标志着靶向外周感觉神经元特定离子通道实现非阿片镇痛已经从基础研究走向临床。这一突破验证了疼痛相关离子通道作为临床治疗靶点的可行性，但也提出了一个更进一步的问题：除了直接阻断离子通道，我们是否还能利用细胞自身的生理调控机制，以更加精细、甚至更加持久的方式改变疼痛靶点的功能状态？

离子通道并非静止存在于细胞膜上，而是持续经历膜插入、内吞和再循环等动态过程，其在膜表面的数量直接决定了可参与信号转导的功能性通道水平。因此，离子通道的药理调控或许并不必局限于改变通道的开放、关闭或离子通透，而可以进一步延伸至对膜转运和表面稳态的干预。如果能够主动促进疼痛相关离子通道内吞、降低其膜表面可用性，就可能借助细胞内源性的膜转运机制实现功能下调。与依赖持续靶点占据的急性通道阻断相比，这种方式还具有产生更持久功能抑制的潜力。

近日，上海交通大学医学院等单位合作完成的研究以Nanobody-boosted human ASIC1a endocytosis alleviates chronic pain and anxiety-like behaviours为题在线发表于Brain。研究团队以人源酸敏感离子通道1a（human acid-sensing ion channel 1a，hASIC1a）为靶点，发现特异性纳米抗体Nb.h1a能够促进hASIC1a内吞，减少细胞膜表面的功能性通道，并降低酸刺激诱发的通道电流；进一步结合人源ASIC1a敲入小鼠模型，研究证实这种基于离子通道膜转运调控的方式能够缓解慢性炎症痛及其伴随的焦虑样行为。该研究由此将疼痛离子通道的干预方式从传统的“直接阻断功能”，拓展到了“调控通道膜转运与表面可用性”这一新的机制维度。

研究发现，Nb.h1a对人源ASIC1a表现出高度特异性，几乎不识别小鼠ASIC1a及其他检测的ASIC亚型。更重要的是，这一纳米抗体并非像传统离子通道抑制剂那样直接阻断通道，而是通过促进hASIC1a从细胞膜表面向细胞内转运，即增强通道内吞，从而减少膜表面可发挥功能的ASIC1a数量，进而降低酸刺激诱发的hASIC1a通道电流。这一结果提示了一种不同于经典通道阻断的新型调控模式：并非直接抑制通道开启，而是通过改变离子通道在细胞膜表面的数量，调节神经元对病理性酸刺激的响应能力。

为进一步评价这一机制在慢性疼痛中的作用，研究团队采用人源ASIC1a敲入（hASIC1a-KI）小鼠模型，从中枢和外周两个层面分析hASIC1a的功能。结果表明，hASIC1a同时参与慢性炎症痛的感觉和情绪维度：无论是在外周感觉系统还是在与疼痛情绪加工密切相关的前扣带皮层（anterior cingulate cortex，ACC）降低hASIC1a，均可缓解炎症性痛觉敏化，并改善疼痛相关的焦虑样行为。在此基础上，研究进一步验证了Nb.h1a的干预潜力——通过AAV在ACC局部递送并表达Nb.h1a，可减轻炎症痛并改善焦虑样行为；而将纯化的Nb.h1a蛋白局部给予炎症足部，同样可产生明显的镇痛效应，并改善慢性阶段的疼痛相关焦虑样表现。

这些结果提示，hASIC1a不仅参与外周伤害性感觉输入，也可能连接中枢情绪加工。与传统直接调控离子通道开放状态的策略相比，本研究将镇痛靶点的调控进一步拓展至离子通道的膜转运和表面稳态，并通过人源ASIC1a及人源化动物模型降低物种差异对转化研究的影响。该研究提示，镇痛干预或许不仅可以“阻断”靶点功能，还可以通过纳米抗体驱动靶点内吞，借助细胞自身的膜转运机制重塑其功能状态，为疼痛治疗提供新的干预思路。

上海交通大学医学院基础医学院与附属仁济医院麻醉科联合培养博士研究生罗琨，上海交通大学医学院基础医学院助理研究员宋兴磊、实验员高明辉为本文共同第一作者。上海交通大学医学院基础医学院齐昕博士后、徐天乐教授，上海交通大学医学院附属松江医院麻醉科吴德华主任医师为本文共同通讯作者。本研究由上海交通大学医学院基础医学院、仁济医院麻醉科（麻醉医学教育部重点实验室）和松江医院麻醉科合作完成。

原文链接：https://doi.org/10.1093/brain/awag316

制版人：十一

学术合作组织

（*排名不分先后）

推荐直播

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘