Nat Neurosci | 胫骨动态应力加载激活骨‑脑轴，骨细胞PIEZO1感知应力通过体液信号促进脑损伤后修复

创伤性脑损伤（TBI）与脑卒中是全球致残、致死的重要病因。脑损伤后继发性损伤包括神经炎症、星形胶质细胞活化、神经元凋亡、氧化应激等，可在损伤后数小时至数月持续进展，是造成长期运动、认知功能障碍的核心原因，目前仍缺少有效的治疗手段。既往临床现象提示脑损伤可加速骨折愈合、诱发异位骨化，但引起这一现象的原因不清楚。骨骼信号能否反哺受损大脑、助力脑损伤后的修复，未见报道。

Wolf’s法则表明骨是机体感受应力刺激 (如运动) 的主要组织，骨细胞占骨组织细胞95%以上，是骨骼中主要的力学感受细胞，可分泌多种骨因子（osteokines）参与全身多器官稳态调控。

近日，南方医科大学白晓春、宋千成和昆明医科大学陆地团队在Nature Neuroscience发表题为Tibial bone compression promotes recovery after brain injury through osteocyte PIEZO1的研究论文，南方医科大学博士后蔡志清和张志敏为本文共同第一作者。本研究证实周期性胫骨动态轴向加压（DCTAL）通过骨细胞机械敏感离子通道PIEZO1启动骨的内分泌程序，释放多重循环保护因子，抑制脑内炎症、减少神经元丢失、促进神经发生，在小鼠和猪的TBI、卒中模型中显著提升生存率，改善运动与认知功能，建立由力学驱动的全新骨‑脑修复轴，为脑损伤非侵入康复干预开辟全新方向。

动态胫骨轴向加压（DCTAL）是对胫骨施加周期性动态压缩负荷的干预手段。在小鼠重度TBI模型中，损伤24h后启动DCTAL干预，可将小鼠14天生存率由20%提升至90%。杆测试（Pole test）、Morris水迷宫结果显示，无论轻、中度TBI还是脑卒中模型，DCTAL 无论作为预处理，或是损伤后干预，均能够显著改善小鼠运动功能，减轻空间记忆损伤；短期较低强度的力学加载同样具备治疗效果。组织学检测证实，DCTAL可减少海马区神经元丢失，缩小脑梗死体积；显著抑制星形胶质细胞过度活化、小胶质细胞激活，下调TNF‑α、IL‑1β、IL‑6等促炎因子，上调IL‑10、TGF‑β等抗炎因子，减少巨噬细胞、中性粒细胞向损伤脑区浸润，同时提升DCX⁺未成熟神经元、Nestin⁺ Ki67⁺神经干细胞数量，增强损伤后内源性神经发生，构建利于脑修复的微环境。

为解析力学信号传递路径，研究团队开展神经离断实验，切断外周神经环路后DCTAL依旧发挥神经保护效果，提示并非躯体感觉神经传入，而是体液循环介导保护效应；将接受DCTAL处理小鼠的血清输注给TBI小鼠，可复刻DCTAL全部保护表型，进一步证实循环介质的核心作用。体外实验也证实，经力学加载后的胫骨皮质骨培养上清，可保护氧糖剥夺（OGD）损伤的原代神经元，降低细胞凋亡水平。

接下来研究聚焦骨细胞机械感受器PIEZO1。利用Sost‑Cre/ERT2工具小鼠，在成年小鼠中敲除骨细胞Piezo1，DCTAL带来的生存获益、运动认知改善、神经元保护效应完全消失；海马神经元保护作用也不复存在，说明骨细胞PIEZO1是 DCTAL发挥脑保护不可或缺的分子开关。向胫骨局部注射PIEZO1小分子激动剂MCB‑22‑174，无需施加机械加压，即可模拟DCTAL，改善TBI小鼠功能缺损，减少神经元丢失，从获得性功能角度印证骨PIEZO1 激活足以驱动脑损伤修复。

转录组分析DCTAL处理后的胫骨皮质骨，筛选得到一批受力学‑PIEZO1调控的分泌因子。骨细胞被PIEZO1激活后，一方面直接分泌HSP70、IL‑1R2、APOL11a；另一方面间接提升循环 BDNF、PF4、多巴胺水平，多因子协同发挥脑保护作用。

1. HSP70：PIEZO1‑AKT信号通路驱动骨细胞大量释放HSP70；中和体内HSP70会显著削弱DCTAL 疗效，补充重组HSP70 则可减轻神经元死亡，改善TBI小鼠运动与记忆。

2. IL‑1R2：作为IL‑1诱饵受体，阻断 IL‑1信号，抑制中枢过度神经炎症。

3. APOL11a：主要由骨细胞合成，可介导胆固醇向受损神经元转运；骨内过表达Apol11a能够改善 TBI 功能缺损，敲低骨内Apol11a则消除 DCTAL 保护效果。

为了在大动物中证实这一现象，团队构建巴马小型猪TBI模型，建立适配猪的DCTAL方案。结果显示DCTAL延长重度TBI猪中位生存时间，减轻中度TBI猪的运动、探索行为缺陷；磁共振影像证实可减轻脑半球萎缩、保留脑实质，减少皮层神经元丢失。DCTAL处理猪的血清输注至免疫缺陷NOD/SCID小鼠，同样可以缓解小鼠TBI病理损伤。安全性评价显示短期DCTAL不会明显改变骨密度，不损伤关节、半月板、坐骨神经，对健康动物运动认知无不良影响。有意思的是，单纯胫骨骨折并不能激活这套保护性骨因子程序，骨折动物血清HSP70、IL‑1R2、PF4等无上调，反而促炎因子升高，无法改善TBI神经元丢失，说明机械压缩加载和骨折带来的骨响应是两套截然不同的生物学程序。

总结来说，该研究揭示一套完整的力学驱动骨‑脑内分泌修复通路：胫骨动态压缩刺激→骨细胞PIEZO1机械信号感知→诱导骨细胞分泌HSP70、IL‑1R2、APOL11a等骨因子，同时上调循环BDNF、PF4、多巴胺；这些因子经血液循环抵达损伤大脑，协同抑制神经炎症、促进胆固醇转运、减少神经元死亡、激活内源性神经发生，改善脑损伤后生存与功能恢复（见下面机制图）。

这项工作打破骨仅作为运动支撑器官的传统认知，证明可以通过无创骨骼力学调控骨的内分泌输出，实现对中枢神经系统疾病的治疗。DCTAL干预不依赖患者自主运动，对于卒中、TBI后行动受限患者具备很高临床适配度，为后续开发针对脑损伤的骨骼力学康复器械、靶向骨细胞 PIEZO1‑骨因子通路药物提供坚实的临床前证据。

https://www.nature.com/articles/s41593-026-02422-w

制版人： 十一

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