中科院长春应化所陈学思院士团队AM：自放大超声激活聚合物前药纳米平台，协同声动力免疫治疗新策略

纳米医学为癌症治疗提供了广阔前景，其中刺激响应型纳米药物因其按需释放能力备受关注。然而，现有响应型纳米平台普遍存在灵敏度有限、激活动力学迟缓的问题，常导致药物过早泄漏和瘤内积累不足。在各类外部刺激中，超声凭借无创性、深层组织穿透、高时空可控性和临床可及性成为理想触发方式。但传统声动力疗法仍受限于声敏剂稳定性差、快速清除和脱靶毒性，且单独声动力疗法诱导的免疫激活程度和持久性不足以抑制肿瘤复发。因此，开发能在循环中保护声敏剂、并在肿瘤部位靶向释放的超声响应纳米平台至关重要。

中科院长春应化所陈学思院士、肖春生副研究员和吉林大学孙静教授合作，报道了一种自放大超声响应纳米平台（PMB@R848），通过将声敏剂亚甲蓝（MB）经超声不稳定的脲键偶联至聚赖氨酸，并复合免疫刺激剂R848构建而成。生理条件下该纳米颗粒稳定性与生物相容性优异；超声照射下产生的活性氧引发脲键选择性断裂，暴露可质子化氨基，在弱酸性肿瘤微环境中增强颗粒内静电排斥，形成自放大级联释药，同步释放MB与R848。释放的MB显著增强活性氧生成，诱导强烈的免疫原性细胞死亡和肿瘤抗原释放；R848则进一步放大树突状细胞成熟和全身抗肿瘤免疫。该平台在多种小鼠肿瘤模型中有效抑制原发肿瘤、抑制复发并建立持久免疫记忆。相关论文以“A Self-Amplifying Ultrasound-Activated Polymeric Prodrug Nanoplatform for Synergistic Sonodynamic Immunotherapy”为题，发表在Advanced Materials上。

示意图1自放大超声触发聚合物前药纳米平台用于协同肿瘤声动力免疫治疗的示意图。

制备与表征。研究人员采用含MB的N-羧酸酐单体开环聚合策略，显著提高了MB负载能力，成功合成嵌段共聚物PMB（图1a）。PMB@R848纳米颗粒粒径约84 nm，超声后增至153 nm，表面电位显著升高，归因于脲键断裂后氨基暴露（图1d、1e）。超声后MB释放随时间和酸性pH显著增强，同时羟基自由基和单线态氧生成随超声时间递增（图1l、1m）；R848在pH 5.5联合超声下48小时累积释放达约76.6%，实现位点特异性同步释药（图1q）。

图1PMB@R848纳米颗粒的制备与表征。

体外抗肿瘤与免疫激活。无超声时三种制剂细胞毒性均极低；超声后细胞存活率随MB浓度显著下降，30 μM时降至约20%（图2a）。共聚焦显示超声显著增强细胞内MB释放与活性氧产生（图2b、2d），PMB和PMB@R848组晚期凋亡率分别达约91.6%和92.2%，远高于游离MB的73.7%（图2g）。免疫原性细胞死亡标志物CRT暴露、ATP释放和HMGB1核外分泌在纳米颗粒联合超声组显著增强（图3a、3b）；Transwell实验证实PMB@R848+超声诱导最高水平的树突状细胞成熟（图3d、3e）。

图2超声响应PMB@R848纳米颗粒的体外抗肿瘤研究。

图3超声响应PMB@R848纳米颗粒的免疫激活。

体内抗肿瘤与免疫机制。药代动力学显示PMB@R848纳米颗粒显著延长R848全身循环，注射后12小时肿瘤荧光积累达峰值。在4T1模型中，PMB+超声肿瘤抑制率约86.4%，而PMB@R848+超声达约96.7%，50%小鼠完全肿瘤消退，60天生存率60%（图4b、4e）。机制上，该治疗显著提升淋巴结和肿瘤内成熟树突状细胞、CD4+和CD8+ T细胞、NK细胞及M1巨噬细胞浸润，降低M2巨噬细胞和MDSC，M1/M2比率达1.73，并上调TNF-α、IFN-γ等促炎因子、抑制IL-10，有效重塑免疫抑制微环境（图5a、5c-5i）。

图4超声辅助PMB@R848纳米颗粒治疗200 mm³初始肿瘤的抗肿瘤研究。

图5超声辅助PMB@R848纳米颗粒的免疫机制。

肿瘤再攻击实验。在再攻击模型中，PMB+超声肿瘤抑制率约45.3%，而PMB@R848+超声达约94.6%，无瘤率80%（4/5）（图6b）。该组脾脏效应记忆T细胞比例显著升高（图6h），血清TNF-α和IFN-γ分别较对照增加约35.3倍和6.5倍（图6j、6k），证实建立了持久的系统性免疫记忆，有效抵抗肿瘤复发。

图6PMB@R848+超声治疗的肿瘤再攻击实验。

总结与展望

该研究通过将自放大声动力疗法与免疫激活相结合，构建了高载药效率、精确超声响应、可编程激活的纳米平台PMB@R848。其在4T1乳腺癌皮下移植瘤和复发治疗模型中均表现出深刻抑瘤效果和优异生物安全性，为深部肿瘤和复发性恶性肿瘤的精准治疗提供了临床前景广阔的新策略。