Neuron | 沈伟/赵政东/杨鸿斌揭示大脑调控强迫性暴食神经机制——暴食症为何惩罚挡不住，苦味劝不退？

并不饥饿，却难以停止进食；即使面临负面后果，仍反复寻找和摄入食物——暴食为何会变得难以控制？暴食障碍（binge eating disorder，BED，简称“暴食症”）以反复暴食和进食失控感为主要特征，常与肥胖、抑郁和焦虑等问题并存，终身患病率约1.9%且呈逐年攀升趋势。理解这一疾病，不能只关注“吃了多少”，还需要解释其强迫性：为什么面对负面后果，进食仍然持续？反复暴食经历如何改变大脑并维持这种行为，其神经机制仍不清楚。

2026年9月22日，上海科技大学沈伟团队联合上海交通大学医学院松江研究院赵政东团队、浙江大学杨鸿斌团队，在Neuron 发表题为 Anterior zona incerta to ventral tegmental area circuit controls compulsive eating in a binge-eating-disorder mouse model 的研究论文【1】。该研究揭示了暴食症（BED）的关键神经机制：在暴食障碍小鼠模型中，鉴定出未定带（ZI）前部一群由TH-BAC-Cre标记、以GABA能神经元为主的细胞群（aZIᵀ）是驱动强迫性暴食的的“核心引擎”。暴食增强aZIᵀ神经元的食物响应，并重塑其与VTA的突触连接，通过减弱直接抑制、增强间接去抑制，促进伏隔核多巴胺释放，使小鼠在惩罚或厌恶条件下仍持续觅食与摄食；研究进一步发现，分子标记Nrsn2参与暴食形成，从细胞、环路与分子层面为理解进食失控提供了新的机制线索。

饕餮——ZI-VTA过度活动解锁紧箍咒，释放饕餮

小小一群神经元，如何引发暴食行为？

未定带（zona incerta, ZI）是丘脑底部的异质性核团，已知参与摄食、捕猎、动机和觉醒等多种行为。但ZI细胞类型复杂，究竟哪类神经元、通过何种投射，真正驱动强迫性暴食，仍不清楚。

研究团队利用TH-BAC-Cre转基因小鼠，找到一类能特异性标记前部未定带（anterior zona incerta，aZI）亚区，以GABA能（约80%）为主的神经元亚群，命名为aZIT神经元。研究人员发现，激活aZIT神经元可诱导高达10.8倍的食物摄入增加，远超公认的暴食标准；而激活同区域aZIT阴性神经元无此效应。由此，aZIT被锁定为驱动暴食的关键、特异神经元群。

面对美食，这群神经元为何越来越“激动”？

为了模拟人类暴食障碍，研究团队采用间歇性高脂饮食方案建立小鼠暴食障碍模型。随着多轮高脂食物接触，小鼠在短时间内的摄食量逐渐增加，并出现更强暴食表现。光纤记录显示，aZIT神经元在食物出现、接近食物以及开始摄食时迅速响应，而这些反应在暴食训练后显著增强。

电生理记录显示，aZIT神经元在暴食训练中变得更容易兴奋：兴奋性输入增强、抑制性输入减弱，形成偏向兴奋的突触可塑性。更关键的是，仅在训练早期抑制这类神经元，就能减少此后不再抑制时的暴食和“惩罚也挡不住”的觅食行为。这说明，aZIT神经元不仅参与当下的进食，还推动暴食经历转化为后续失控——反复暴食不只是行为重复，更伴随神经环路的重塑。

惩罚挡不住，苦味劝不退：揭秘强迫性进食的神经推手

“吃得多”不等于“强迫性进食”，后者的关键是：即使面临负面后果，仍持续寻求或摄取食物。研究团队围绕进食的欲求阶段（寻找和获取食物）与消耗阶段（实际摄取食物），设计了两类互补测试：一是让觅食操作伴随足底电击，看小鼠是否“冒着惩罚也要找吃的”；二是在食物中加入苦味剂奎宁，看它们是否“食物变苦仍继续吃”。结果发现，激活前部未定带至腹侧被盖区的aZIᵀ→VTA通路后，小鼠在电击或苦味刺激下仍持续觅食和摄食。未经光遗传激活的暴食模型小鼠也表现出类似行为，而抑制aZIᵀ神经元则可显著减弱这些表现。这说明，aZIᵀ→VTA通路的作用不只是让小鼠“吃得更多”，更在于推动其不顾负面后果地寻食和进食，揭示了强迫性进食的重要环路机制。

谁松开了多巴胺的“刹车”？揭秘暴食背后的双路调控

腹侧被盖区（VTA）是中脑边缘多巴胺系统的核心起点，其多巴胺神经元投射至伏隔核（NAc），参与奖赏、动机和强迫行为。研究团队发现，aZIT神经元同时与VTA的多巴胺神经元和GABA能神经元形成突触连接。

在暴食障碍小鼠模型中，这两条路径发生了协同的突触重塑：一方面，aZIᵀ对多巴胺神经元的直接抑制减弱；另一方面，其对GABA能神经元的抑制增强，进一步减轻后者对多巴胺神经元的约束。两者相当于从两条路径松开“刹车”，共同增强多巴胺神经元活动，放大伏隔核中的多巴胺释放。

生理到病理状态过程中aZIᵀ→VTA→NAc的环路动态

多巴胺探针记录进一步显示，光遗传激活aZIᵀ→VTA通路可诱发伏隔核多巴胺释放；而在伏隔核局部阻断D1或D2型多巴胺受体，均能显著减弱该通路激活诱导的暴食。这些结果揭示，暴食经历可通过“直接抑制减弱”与“间接去抑制增强”的双重机制，放大多巴胺信号，为理解强迫性进食提供环路与突触层面的解释。

Nrsn2：暴食神经元的“分子身份证”与“功能开关”

为了进一步明确暴食相关神经元的分子身份，研究团队开展单细胞RNA测序，在aZIT神经元中鉴定出一个暴食相关亚群的分子标签——neurensin 2（Nrsn2）。借助新构建的Nrsn2-IRES-iCre小鼠，研究人员发现，激活未定带Nrsn2阳性神经元可诱发显著暴食；这群神经元对食物的响应也在暴食训练后明显增强。

更关键的是，用CRISPR在aZIᵀ神经元中降低Nrsn2表达后，小鼠训练前的高脂食物摄入无明显变化，但训练过程中逐渐形成的暴食被显著抑制。这说明，Nrsn2不只是暴食神经元的“分子身份证”，还选择性参与暴食行为的发展，为进一步解析病理性进食的分子基础提供了切入点。

总结：揭示进食失控机制，拓展精准干预靶点

暴食障碍常与抑郁、焦虑和肥胖共病，临床负担沉重。该研究通过一条aZIᵀ→VTA→NAc的多巴胺环路，将食物反应性丘脑底神经元与中脑边缘多巴胺系统连接起来，揭示了强迫性暴食的细胞和环路基础。这项研究也提出了一个新的观念：暴食障碍中的强迫性进食，并非单纯源于奖赏系统过度活跃，而是aZIT神经元活动增强、VTA抑制/去抑制平衡被打破、NAc多巴胺释放放大共同作用的结果。靶向aZIᵀ→VTA环路或Nrsn2相关神经元，可能为治疗强迫性进食和暴食障碍提供新的干预策略。该发现为理解暴食障碍中的进食失控提供了新的神经科学框架，也为探索更具细胞与环路针对性的干预方向提供了基础。

番外：暴食症、肥胖症等疾病的进化起源

从进化生物学角度看，暴食症与肥胖症（obesity）等神经代谢疾病，并非简单源于“现代人意志薄弱”，而更可能是人类长期进化形成的生存机制在现代环境中的失配（evolutionary mismatch）。在人类祖先所处的环境中，食物资源有限、能量获取困难，能够快速寻找高价值食物、产生强烈进食动机并储存能量的个体，更容易在生存竞争中占据优势。然而，现代社会进入高热量食物持续供应的时代后，这些原本具有适应意义的机制可能被过度激活，最终导致异常摄食和代谢紊乱。

沈伟教授课题组的一系列研究为这一进化假说提供了重要的神经生物学依据。2019年，沈伟课题组与浙江大学李浩洪教授课题组合作在Nature Neuroscience发表研究，利用小鼠捕食不同体型昆虫的模型发现，未定带（zona incerta, ZI）是调控捕食行为的重要神经枢纽，能够整合并编码猎物及食物相关感觉信息，产生强烈的食欲动机，从而驱动捕食行为【2】。随后，2021年发表于Nature Communications的研究进一步发现，外侧导水管周围灰质（LPAG）神经元能够以模块化、序列化方式编码捕食动作，实现行为执行的精确性与灵活性平衡【3】。在最新研究中，研究团队进一步揭示了aZIᵀ→VTA→NAc神经环路及Nrsn2分子在暴食形成过程中的调控作用，为理解正常觅食行为如何转变为病理性过度摄食提供了新的机制解释。这些研究提示，暴食症和肥胖症可能源于古老进食驱动系统与现代食物环境之间的不匹配，是进化适应机制在新时代背景下产生的“副作用”。

驱动强迫性暴食的aZIᵀ→VTA→NAc神经环路机制示意图

间歇性高脂饮食经历增强aZIT神经元的食物响应，并重塑其与VTA的突触连接。通过减弱对多巴胺神经元的直接抑制、增强经VTA GABA能神经元介导的去抑制作用，该环路促进伏隔核多巴胺释放，驱动惩罚和厌恶条件下的持续觅食与摄食。Nrsn2标记前部未定带内一个暴食相关神经元亚群，并参与暴食行为的发展。

上海科技大学生命科学与技术学院沈伟课题组博士后陈宗明，博士生王梦亭和薛家梁，以及浙江大学脑科学与脑医学学院博士生李志伟为论文共同第一作者。浙江大学脑科学与脑医学学院杨鸿斌教授、上海交通大学医学院松江研究院赵政东教授、上海科技大学生命科学与技术学院沈伟教授为论文共同通讯作者。浙江大学李涛教授为合作者。该研究还得到浙江大学李浩洪教授，中科院神经所刘志勇研究员、李澄宇研究员、徐圣进研究员，A*STAR傅玉教授，斯坦福大学陈小科教授，贝勒医学院徐勇教授，上海科技大学胡霁教授及北京大学李毓龙教授的支持与指导。上海科技大学动物、分子和成像平台的多位工作人员也为研究提供了支持和帮助。

原文链接： https://doi.org/10.1016/j.neuron.2026.08.014

制版人： 十一

参考文献

1. Chen, Z. M.#, Wang, M. T.#, Xue, J. L.#, Li, Z. W.#, Chen, Y. N., Zhou, D. D., Tu, H. C., Zhuang, H. Y., Du, H. R., Chen, Y. X., Ni, X. Y., Wang, J. B., Li, T., Yang, H. B.*, Zhao, Z. D.*, Shen, W. L.* (2026). Anterior zona incerta to ventral tegmental area circuit controls compulsive eating in a binge-eating-disorder mouse model.Neuron.https://doi.org/10.1016/j.neuron.2026.08.014.

2. Zhao, Z. D.#, Chen, Z, M.#, Xiang, X, K#. Hu, M. N.#, Xie, H.C., Jia X. N., Cai. F., Cui. Y.T., Chen Z. J., Qian. L. C., Liu. J. S., Shang. C. P., Yang, Y. Q., Ni, X. Y., Li, H. H.*, Shen, W.L.* (2019). Zona incerta GABAergic neurons integrate prey-related sensory signals and induce an appetitive drive to promote hunting.Nature Neuroscience. https://www.nature.com/articles/s41593-019-0404-5.

3. Yu, H.#, Xiang, X. K.#, Chen, Z. M.#, Wang, X., Dai, J. Q., Wang, X. X., Huang, P. C., Zhao, Z. D., Shen, W. L.*, Li, H. H.* (2021). Periaqueductal gray neurons encode the sequential motor program in hunting behavior of mice.Nature Communications. https://doi.org/10.1038/s41467-021-26852-1.

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