Cell Reports | 为造血“出芽”松开黏附刹车：侯思元/李宗城团队揭示Mycn驱动HSC发生新机制

造血干细胞（Hematopoietic Stem Cell，HSC）的诞生是一场“细胞变形记”。原本镶嵌在胚胎发育中期主动脉-性腺-中肾（Aorta-Gonad-Mesonephros,AGM）区主动脉血管壁上的一些内皮细胞，必须主动“松动”自己，降低与周围邻居及基底膜的黏附，如同挣脱束缚的种子，从血管壁“出芽”并游离出来，这期间经历生血内皮细胞及造血干细胞前体等中间阶段，最终发育为具有长期重建能力的成熟HSC【1-3】。然而，这一幕HSC发生受到多层级、时序化的精密调控，但由于其涉及的关键中间群体数量稀少，转化过程短暂，使得深入阐明其调控机制成为造血发育研究领域难点。

2020年，兰雨/刘兵/汤富酬合作团队从单细胞转录组、免疫表型和单细胞功能三个层面，鉴定了靶向HSC的生血内皮细胞，绘制了小鼠胚胎造血干细胞发生的分子图谱，揭示了生血内皮细胞富集核糖体生物合成和细胞周期等生物学过程，并筛选得到Mycn、Nupr1在内的一批HSC-primed生血内皮细胞的特征基因【4】（详见BioArt报道：）。2023年，合作团队进一步揭示了Nupr1负调控HSC发生的机制【5】（详见 BioArtMED报道：）。Mycn以及其同家族成员Myc被报道参与调控细胞周期，但其在胚胎造血发育中是否发挥作用以及是否通过细胞周期介导尚不清楚。

2026年9月18日，来自解放军总医院医学创新研究部的侯思元副研究员、解放军总医院第五医学中心的李宗城副研究员在Cell Reports杂志发表题为Mycn Facilitates Hematopoietic Stem and Progenitor Cell Generation from Endothelial Cells by Inhibiting Adhesion Signaling的研究成果。该研究利用条件性基因敲除小鼠模型，结合单细胞转录组分析和体内外功能实验，系统揭示了Mycn通过抑制细胞黏附信号调控生血内皮细胞向造血干细胞特化的功能及分子机制，为胚胎造血发育调控提供了新的理论支点，也为造血干细胞体外再生策略开发带来了新的视角。

研究发现，内皮特异性敲除Mycn（而非Myc）显著减少AGM区功能性造血干细胞的数量，同时主动脉内造血簇及造血干细胞前体均明显下降，但生血内皮本身的数量并未改变，这提示阻断事件发生在生血内皮向下游造血干细胞特化阶段。单细胞转录组测序进一步从分子层面证实了该转化过程受阻。为精准界定Mycn的作用节点，作者对生血内皮和造血前体分别进行体外功能评估，结果显示Mycn缺失后，等量生血内皮产生的造血产物数量和克隆形成能力均显著降低，而等量造血前体细胞经孵育后其造血产物数量未见显著差异；且单个生血内皮来源的造血克隆中未检测到Mycn纯合缺失的基因型，而造血干细胞前体来源的克隆中可检出纯合缺失，从功能与遗传层面共同证明，Mycn在生血内皮细胞向造血干祖细胞特化的阶段发挥关键作用，而在后续造血前体阶段不再必需。在机制层面，为规避条敲小鼠中Cre重组不充分带来的分析干扰，作者创新性地建立了单细胞分子马赛克分析策略，在单细胞水平精准区分敲除与未敲除细胞；生信分析揭示，生理性内皮造血转化过程伴随黏附信号通路的下调，而Mycn缺失导致生血内皮内黏附通路异常持续激活，细胞周期通路未受明显影响。通过小分子抑制剂靶向抑制黏着斑激酶，可有效逆转生血内皮的异常黏附状态，并恢复其在外植体培养中产生造血干祖细胞的能力，由此证明Mycn通过调控黏附信号而非细胞增殖来驱动造血特化。

该研究不仅首次明确了Mycn在胚胎造血干细胞发育中的阶段特异性功能，揭示了其通过黏附信号调控内皮-造血转化的新机制，其建立的单细胞马赛克分析方法也为条件基因敲除模型中机制研究提供了重要的方法学参考。研究成果深化了对胚胎造血发育调控网络的理解，也为造血干细胞的体外诱导再生提供了新的干预思路。

暨南大学的汪驰博士、陈哲博士研究生、江美林博士和刘智乐博士研究生为本文的共同第一作者。解放者总医院医学创新研究部的侯思元副研究员、解放军总医院第五医学中心李宗城副研究员为本文的共同通讯作者。武汉大学刘胡丹教授为本研究提供了宝贵的小鼠模型。来自中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）兰雨研究员、解放军总医院第五医学中心血液病医学部研究所刘兵研究员为本研究提供了重要的学术指导与平台支撑。

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(26)01102-2

制版人： 十一

参考文献

1. Zovein, A. C. et al. Fate tracing reveals the endothelial origin of hematopoietic stem cells.Cell Stem Cell3, 625-636, doi:10.1016/j.stem.2008.09.018 (2008).

2. Boisset, J. C. et al. In vivo imaging of haematopoietic cells emerging from the mouse aortic endothelium.Nature464, 116-120, doi:10.1038/nature08764 (2010).

3. Zhou, F. et al. Tracing haematopoietic stem cell formation at single-cell resolution.Nature533, 487-492, doi:10.1038/nature17997 (2016).

4. Hou, S. et al. Embryonic endothelial evolution towards first hematopoietic stem cells revealed by single-cell transcriptomic and functional analyses.Cell Res.30, 376-392, doi:10.1038/s41422-020-0300-2 (2020).

5. Wang, H. et al. Nupr1 Negatively Regulates Endothelial to Hematopoietic Transition in the Aorta-Gonad-Mesonephros Region.Adv Sci(Weinh) 10, e2203813, doi:10.1002/advs.202203813 (2023).

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