浙江
2026年9月18日，浙江大学范骁辉、廖杰团队在《Nature Communications》在线发表题为《Learning chemical-induced gene expression perturbations with WAVE》的研究。化学诱导转录组可以系统刻画化合物扰动，并为作用机制研究提供线索，而穷尽所有化合物与细胞系组合的实验测定并不现实，计算预测成为扩展扰动空间的重要途径。该研究开发了WAVE深度生成框架，用化合物SMILES和非扰动细胞表达谱作为输入，预测扰动后基因表达，覆盖bulk和单细胞场景，并用于药物发现和重定位。
WAVE建立在β-变分自编码器架构上，包含基因变分自编码器、化合物特征网络和基因-化合物融合模块，Morgan指纹用于编码分子结构，基因表达隐表示与药物嵌入拼接后，再经过全连接层估计药物诱导的差异表达，最终加到解码器重建的去噪基线表达上。研究团队在LINCS 2020 Level 3数据上按8:2划分训练和测试集，并采用5折交叉验证，测试集的R²和PCC接近1，AUC分别达到0.938和0.969。在化学未见和细胞未见两类基准中，WAVE在PCC、DGE PCC、Top-50 DGE PCC、precision@100和recall@100等指标上保持较强表现，整体优于CIGER、DeepCE、MultiDCP和TransiGen等方法。对entinostat的留出扰动预测里，WAVE跨多种细胞系重现了HDAC抑制特征，BRCA1等基因上调，MMP1、TIAM1和FYN等转移侵袭相关基因下调，GSEA还显示线粒体翻译、胆固醇和甾醇生物合成、自噬等过程被激活，核糖体生物发生和DNA修复相关通路受到抑制。
研究团队在sci-Plex数据上筛选10μM、24h处理及DMSO对照，得到MCF7、A549和K562三个细胞系的110,640个单细胞图谱，涉及141个化合物，并据此训练WAVE预测单细胞扰动后表达。预测结果在UMAP中把三个细胞系清晰分开，测试集PCC为0.87，R²为0.76，DGE PCC为0.82。按化合物功能通路着色后，预测嵌入复现了真实数据的高维结构，靶向表观遗传调控的药物形成独立簇，2-methoxyestradiol和barasertib处理A549时，ITPRIPL1、SAXO5、TMC1、KBTBD12和AKAP10等基因被捕捉到，roxadustat则出现与缺氧诱导因子通路激活一致的AKAP10上调。模型预测的方差可能略低于原始单细胞数据，并且能作为去噪器突出稳健生物学趋势。
研究团队把WAVE用于肺腺癌虚拟筛选，先用TCGA-LUAD数据得到疾病差异表达特征，再对TargetMol L6000库中4566个化合物预测A549细胞系的扰动表达，并计算连接分数，负分表示化合物转录程序可能逆转肿瘤特征。筛选得到283个负连接分数化合物，排名靠前的50个里有已获批肺癌治疗药物Topotecan，也有Trichostatin A、Geldanamycin、Homoharringtonine等临床前或已用于其他适应症的候选分子，Ellipticine和polygalaxanthone III等未测试化合物同样显示出潜在抗癌活性。研究团队随后在A549和NCI-H1299细胞中开展CCK-8细胞活力实验，并在A549中用Annexin V/PI流式细胞术检测凋亡，以验证筛选化合物的活性。WAVE还能通过GO和GSEA分析给出通路层面的解释，为虚拟筛选、药物重定位和作用机制研究提供可扩展的计算工具。
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