Cell Rep | 邱猛生/郑康团队揭示神经炎症经星形胶质细胞Wnt-胆固醇轴损伤髓鞘完整性的新机制

近日，杭州师范大学邱猛生/郑康团队在Cell Reports在线发表题为Neuroinflammationinduces aberrant activation ofWntsignaling in astrocytes and impairment of cholesterol homeostasis and myelin integrity的研究论文。该研究揭示，神经炎症可异常激活星形胶质细胞中的Wnt/β-catenin 信号，重塑其胆固醇代谢：一方面促进胆固醇合成，另一方面抑制 APOE 依赖的胆固醇外排，最终导致少突胶质细胞胆固醇供应不足、MYRF 依赖的髓鞘基因表达受损，从而危及髓鞘完整性。研究提出了“神经炎症 →Wnt/β-catenin → 星形胶质细胞胆固醇代谢 → 髓鞘完整性”的调控轴，为炎症相关白质损伤和脱髓鞘疾病提供了新的机制解释与潜在干预靶点。

神经炎症是脑损伤、脑卒中以及多种神经退行性疾病中的共同特征，常伴随脑胆固醇稳态紊乱、白质损伤和脱髓鞘。髓鞘由少突胶质细胞形成，富含胆固醇和磷脂，是神经冲动快速传导的重要结构基础。然而，少突胶质细胞自身胆固醇合成能力有限，约 80% 的髓鞘胆固醇需要从细胞外摄取，而星形胶质细胞是脑内胆固醇合成和外排的主要来源。星形胶质细胞通过 APOE 等载脂蛋白形成脂蛋白复合物，将胆固醇供给神经元和少突胶质细胞。

既往研究发现，Wnt/β-catenin 通路在炎症微环境中常被异常激活，并在外周组织中是脂质和胆固醇代谢的重要调控者。但神经炎症如何影响星形胶质细胞胆固醇合成与外排，进而导致髓鞘损伤，其分子机制长期不清楚。

研究团队首先利用 LPS 侧脑室注射建立急性神经炎症小鼠模型。结果显示，LPS 处理后皮层星形胶质细胞和小胶质细胞显著活化，星形胶质细胞中 Wnt 通路标志物 p-β-catenin（S675）显著升高。与此同时，胆固醇合成关键转录因子 SREBF2 上调，而胆固醇转运关键载脂蛋白 APOE 在蛋白和转录水平均显著下降，星形胶质细胞内出现明显脂滴积累。髓鞘基因 Mbp 和 Plp1 的转录显著降低，但神经元和轴突未见明显丢失，提示髓鞘基因抑制并非继发于神经元损伤。

为进一步证明星形胶质细胞 Wnt 激活足以驱动上述表型，团队构建了星形胶质细胞特异性 Ctnnb1 功能获得（GOF）小鼠。该小鼠中 Wnt/β-catenin 通路被特异性激活，同样出现星形胶质细胞反应性增生、SREBF2 上调和 APOE 下调、胆固醇积累以及 Mbp/Plp1 转录下降。值得注意的是，GOF 小鼠中 OPC 增殖和细胞死亡未见显著改变，成熟少突胶质细胞数量和髓鞘超微结构在观察窗口内也基本保留，但 MYRF 阳性细胞显著减少，髓鞘纤维变得稀疏，提示早期主要缺陷在于已分化少突胶质细胞的髓鞘基因转录维持，而非急性脱髓鞘。

机制上，研究团队发现 β-catenin 可与 LEF1/TCF7 形成转录复合物，直接结合到 SrebF2 启动子区域，促进 SREBF2 及其下游胆固醇合成基因 Hmgcr 的表达。同时，Wnt 激活显著抑制 APOE 和 ABCA1 表达，导致胆固醇外排受阻。由此，星形胶质细胞处于“合成增强、外排减少”的双向代谢失衡状态，胞内胆固醇和脂滴异常积累，而细胞外可供少突胶质细胞摄取的胆固醇减少。

共培养实验进一步证实，GOF 星形胶质细胞向 OPC 转移 BODIPY-cholesterol 的能力显著下降，并伴随少突胶质细胞中 MYRF、MBP 和 PLP1 表达降低。相反，使用小分子 TBTC 上调 APOE 表达，可部分恢复 GOF 小鼠和 LPS 炎症模型中的 Plp1 与 MYRF 表达；在星形胶质细胞中过表达 ApoE 也能恢复胆固醇向外转移。

那么，胆固醇如何调控髓鞘基因？研究显示，外源性胆固醇处理可显著增加 MYRF 阳性新生少突胶质细胞和 MBP 阳性成熟少突胶质细胞比例，并上调 Myrf、Mbp、Plp1 表达；RNA-seq 显示胆固醇推动 OPC 从早期分化阶段向晚期髓鞘化阶段转变。敲低 Myrf 可阻断胆固醇诱导的髓鞘基因表达，同时敲低 Myrf 和 Sox10 则进一步削弱该效应，提示 MYRF 与 SOX10 协同介导胆固醇对髓鞘基因的调控。

机制模式图：正常状态下，星形胶质细胞通过 APOE/ABCA1 外排胆固醇，供给少突胶质细胞，MYRF/SOX10 驱动 Mbp/Plp1 表达，维持髓鞘完整性；神经炎症下，Wnt/β-catenin 异常激活，β-catenin/LEF/TCF7 上调 SREBF2，同时抑制 APOE/ABCA1，导致胆固醇外排受阻、脂滴积累，少突胶质细胞胆固醇供应不足，MYRF/SOX10 下调，髓鞘基因表达和髓鞘完整性受损。

该研究将神经炎症、星形胶质细胞 Wnt 信号、胆固醇代谢与髓鞘完整性串联起来，提出了“炎症—Wnt—胆固醇—髓鞘”的新调控轴。这一机制可能解释为何在多发性硬化、脑卒中、阿尔茨海默病、脑损伤等神经炎症相关疾病中，常出现白质稀疏和髓鞘维护障碍。研究还提示，靶向星形胶质细胞 Wnt/β-catenin 通路或 APOE 依赖的胆固醇外排，可能成为促进髓鞘维护和修复的治疗策略。

同时，作者也指出若干局限：目前主要采用急性 LPS 模型，尚需在 EAE、衰老相关白质损伤等慢性模型中验证；GOF 模型证明 Wnt 激活“充分”，但未完全证明其在 LPS 模型中的“必要性”；TBTC 除上调 APOE 外还可能激活 RXRα，具有多效性；此外，仍需星形胶质细胞特异性 ApoE 过表达或条件性敲除等实验进一步确认因果关系。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117871

制版人：十一

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