Adv Sci | 巨噬细胞Dab1驱动适应性血管生成促进周围神经修复

周围神经损伤后的功能恢复依赖于免疫反应、血管重建与神经再生的时空协同【1】。损伤所致 的 局部灌注不足可迅速形成缺氧微环境，并激活以 HIF-1α 为核心的缺氧应答，促进 VEGF-A 等促血管生成因子 的 表达，驱动血管生成与重塑。新生血管不仅改善局部氧供和代谢环境，还可为雪旺细胞迁移和轴突延伸提供结构支撑【2–4】；然而，氧供不足本身又可能限制雪旺细胞存活和神经再生【5】，表明缺氧在神经修复中具有双重效应，其作用取决于缺氧的程度、持续时间及所处的细胞环境。因此，阐明缺氧信号如何 被关键 细胞感知并转化为有利于血管重建和神经再生的修复反应，是理解周围神经修复机制的重要科学问题。

近日，吉林大学中日联谊医院崔树森/曹让娟团队在Advanced Science杂志在线发表题为Macrophage Dab1 Links Early Hypoxia to Adaptive Angiogenesis to Drive Peripheral Nerve Repair的研究论文。研究发现，巨噬细胞中的Disabled-1（ Dab1 ）是连接损伤早期缺氧与适应性血管生成的关键调控分子。早期缺氧可诱导并激活巨噬细胞Dab1信号，进一步激活HIF-1α/VEGF-A通路，促进血管重建，为神经再生创造有利微环境。

研究团队首先系统分析了周围神经损伤后的缺氧变化，发现缺氧在损伤后第 1 天达到高峰，并持续数日。过早增加 氧供会削弱 HIF-1α 信号和早期血管生成， 并影响后续神经再生；而持续缺氧又可直接造成轴突和髓鞘损伤，提示神经修复依赖于早期缺氧应答与后续血管重建之间的时序平衡。机制研究表明， Dab1 可部分通过 Na⁺/H⁺ 交换体 NHE1 维持 HIF-1α 的积累，增强 VEGF-A 介 导的促血管生成反应。巨噬细胞特异性缺失 Dab1 后，血管生成受阻、局部缺氧加重 ， 神经再生随之延迟 。研究还在人周围神经损伤标本中观察到 Dab1/NHE1/HIF-1α 相关信号的激活，进一步支持了 该 机制 在人周围神经损伤中的 相关性。

在此基础上，团队评估了该机制的潜在转化价值。研究发现，临床已批准使用 的药物 丙戊酸能够 增强巨噬细胞 Dab1 相关信号；在动物模型中，于损伤后的早期血管再生窗口给予 丙戊 酸，可促进损伤区域血管生成 和 神经再生 ， 并改善 功能恢复。这提示，针对周围神经损伤的干预策略不仅需要关注 “ 靶点选择 ” ，还应重视与修复进程相匹配的 “ 治疗时机 ” 。

总体而言，该研究将巨噬细胞 Dab1 确立为连接 “ 缺氧 — 免疫 — 血管重建 ” 的关键调控节点，揭示了早期缺氧信号与适应性血管生成协同促进周围神经修复的新机制。研究同时提示，未来周围神经损伤的治疗策略可能不应局限于单纯消除缺氧，而应关注早期缺氧应答与及时血管重建之间的时序协 调，为促进神经再生提供新的干预思路。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.77705

制版人：十一

参考文献

1. Cattin AL, Burden JJ, Van Emmenis L, Mackenzie FE, Hoving JJA, Garcia Calavia N, et al. Macrophage-Induced Blood Vessels Guide Schwann Cell-Mediated Rege neration of Peripheral Nerves.Cell. 2015 Aug;162(5):1127–39. doi:10.1016/j.cell.2015.07.021

2. Smaila BD, Holland SD, Babaeijandaghi F, Henderson HG, Rossi FMV, Ramer MS. Systemic hypoxia mimicry enhances axonal regeneration and functional recovery following peripheral nerve injury. Experimental Neurology. 2020;334:113436.Located at: CrossRef.doi:10.1016/j.expneurol.2020.113436

3. An S, Zhou M, Li Z, Feng M, Cao G, Lu S, et al. Administration of CoCl2 Improves Functional Recovery in a Rat Model of Sciatic Nerve Transection Injury.International Journal of Medical Sciences. 2018;15(13):1423–32. Located at: CrossRef. doi:10.7150/ijms.27867

4. Fornasari BE, Zen F, Nato G, Fogli M, Luzzati F, Ronchi G, et al. Blood Vessels: The Pathway Used by Schwann C ells to Colonize Nerve Conduits.International Journal of Molecular Sciences.2022;23(4):2254. Located at: CrossRef. doi:10.3390/ijms23042254

5. Ma T, Hao Y, Li S, Xia B, Gao X, Zheng Y, et al. Sequential oxygen supply system promotes peripheral nerve rege neration by enhancing Schwann cells survival and angiogenesis.Biomaterials.2022;289:121755. Located at: CrossRef. doi:10.1016/j.biomaterials.2022.121755

学术合作组织

（*排名不分先后）

推荐直播

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘