上海
近日，南方医科大学张琳、王雪儿团队在衰老研究领域国际期刊 Aging Cell 发表题为TheSecretomeDerived From Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells Improves SkinPhotoagingby EnhancingMitophagyto Inhibit thecGAS-STING Pathway的研究论文。该研究基于小鼠模型和体外细胞模型发现，人脐带间充质干细胞分泌组（ Secretome Derived From Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells ， SCT ）可通过增强线粒体自噬，改善受损线粒体清除与线粒体质量控制，进而抑制cGAS-STING通路介导的炎症反应，减轻细胞衰老及皮肤光老化表型。相关研究揭示了“线粒体质量控制—cGAS-STING介导的炎症反应—皮肤衰老”之间的重要机制联系，为理解皮肤光老化的发生机制及探索基于干细胞分泌组的皮肤抗衰干预策略提供了新的科学依据。
长期紫外线暴露是导致皮肤光老化的重要外源性因素，可引起表皮屏障功能受损、真皮胶原降解、细胞衰老及慢性炎症等一系列改变。线粒体自噬是细胞清除受损线粒体、维持线粒体质量的重要过程，其功能障碍可能促进异常炎症反应。 SCT 具有组织修复和免疫调节潜力，但其改善皮肤光老化的作用及关键机制仍需阐明。
改善表皮屏障与真皮胶原稳态
研究人员建立了紫外线诱导的小鼠皮肤光老化模型。结果显示，局部应用 SCT 可改善皮肤光老化表型，提高皮肤弹性。在表皮层面， SCT 提高表皮含水量、减少经皮水分流失，并减轻异常表皮增厚，提示其有助于改善紫外线损伤后的表皮屏障功能。在真皮层面， SCT 减轻胶原纤维损伤，促进 Ⅰ 型和 Ⅲ 型胶原表达恢复，并抑制基质金属蛋白酶 MMP1 、 MMP3 和 MMP9 的异常升高，提示其有助于减轻真皮胶原降解、维持细胞外基质稳态。
在 UVB 诱导损伤的 HaCaT 角质形成细胞模型中， SCT 减少衰老相关 β- 半乳糖苷酶阳性细胞，恢复核纤层蛋白 Lamin B1 的表达，并改善细胞活力、增殖和迁移能力，进一步支持其减轻紫外线诱导细胞衰老表型的作用。
线粒体质量控制与炎症信号相联系
机制研究显示， SCT 处理后，线粒体自噬相关蛋白表达发生相应变化，自噬通量增强，线粒体与溶酶体共定位增加，线粒体超微结构损伤也得到减轻。这些结果共同支持 SCT 增强线粒体自噬相关过程、促进受损线粒体清除的作用。 PINK1 和 Parkin 表达变化也提示，这一过程至少部分与 PINK1/ Parkin 通路相关。
与此同时， SCT 减少 UVB 诱导的胞质双链 DNA （ dsDNA ）积累，并抑制 cGAS -STING 信号及其下游炎症反应。结合线粒体自噬相关结果，研究提示，改善线粒体质量控制可能是 SCT 减弱炎症反应的重要机制。
线粒体自噬与 cGAS -STING 信号的上下游关系 验证
为进一步明确线粒体自噬与 cGAS -STING 信号的上下游关系，研究团队开展了药理学干预与挽救实验。在 SCT 处理基础上加入 Mdivi-1 后，线粒体自噬相关过程受到抑制， SCT 对 cGAS -STING 信号的抑制作用明显减弱，炎症及细胞衰老相关指标随之恶化，原有保护效应减弱。进一步加入 STING 抑制剂 H151 后，在未恢复上游线粒体自噬相关指标的情况下，下游炎症反应得到缓解， Lamin B1 表达及相关保护表型得到恢复。
细胞与动物实验结果共同支持：在该研究模型中，线粒体自噬位于 cGAS -STING 信号上游， SCT 通过增强线粒体自噬相关过程，减弱下游炎症反应及细胞衰老；直接抑制 STING 则可绕过上游线粒体自噬受抑的环节，恢复相关保护效应。
综上所述，该研究从线粒体质量控制与炎症调控的交 叉视角，深化了对皮肤光老化分子机制的认识，揭示了人脐带间充质干细胞 分泌组改善 皮肤光老化的潜在作用机制。研究提示， “ 线粒体自噬 – cGAS -STING” 轴可能 是连接线粒体损伤、炎症反应与皮肤衰老的重要调控环节， 为探索基于干细胞 分泌组 的 无细胞皮肤光老化干预策略 提供了新的实验依据。
南方医科大学基础医学院硕士研究生汤婷婷为论文第一作者， 张敏副教授、张琳教授和王雪儿副教授为论文共同通讯作者 。
原文链接：https://doi.org/10.1111/acel.70701
制版人：十一
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