科学家发现大脑中触发睡眠的关键神经元

长期以来，睡眠研究将大脑皮层视为被动接收深部脑区信号的角色。"通常认为睡眠是由皮层下区域控制的，"纽约阿尔伯特·爱因斯坦医学院的神经科学家杰弗里·特拉尔说道。

皮层是可以观察到深度睡眠慢波节律的区域，但研究人员一直认为触发这些节律的信号来自其他部位。在最近发表于《自然》杂志的一项研究中，特拉尔和实验室负责人蕾娜塔·巴蒂斯塔布里托报告了一群挑战这一假设的皮层细胞。

这些皮层细胞仅占皮层抑制性神经元的约百分之一，但在小鼠体内激活它们就能让动物入睡。"我们的研究表明，皮层不仅能够观察到这种节律，还能自主启动它，而且这足以促进睡眠，"特拉尔说。

百分之一的秘密

这些细胞被称为Sst-Chodl神经元，得名于其中活跃的两个基因。基于猴子研究，科学家很早就知道存在由这两个基因活动标记的长程抑制性神经元，但研究人员一直无法找到利用这些基因来操控它们的方法。针对其中任何一个基因都会捕获一大群异质性的不同神经元。"单一基因无法精确靶向这些细胞，"巴蒂斯塔布里托说。

抑制性神经元约占皮层所有神经元的五分之一，因此Sst-Chodl细胞大约仅占皮层神经元的千分之一。"如果标记不够精确，污染细胞的数量会远远超过目标细胞，"巴蒂斯塔布里托说。

她的团队花费数年时间才建立起一种只有当两个基因同时激活时才标记细胞的策略。

"追踪这些细胞其实是一个高风险项目，因为在皮层中仅占0.1%的神经元中观察到任何现象的可能性都非常低，"巴蒂斯塔布里托说。"我为这些项目写了很多申请书，但总是被拒绝，因为风险太高。"

她第一次观察Sst-Chodl神经元的解剖结构时，就证明这种冒险是值得的。"起初，我在整个大脑中只看到两三个细胞体，"巴蒂斯塔布里托告诉Ars Technica。"尽管如此，在视觉皮层中却有着极其庞大的分支结构，这是我在其他任何神经元中从未见过的。"

这种"庞大的分支结构"是一种树状分支，将神经元与大脑其他部分连接起来，使其成为更广泛通信网络的一部分。这也非常不寻常，因为抑制性神经元几乎总是局部作用的。它们从大脑中不同的、有时是遥远的区域接收输入，并控制其周围的局部区域——即它们自己的小片区域。

"Sst-Chodl神经元恰恰相反，"巴蒂斯塔布里托说。"它们接收的输入相当精确，但随后会将信息广播到各处。"

一个Sst-Chodl细胞会向整个视觉皮层分支，然后将轴突延伸到负责触觉、听觉、空间记忆、导航和自主运动的脑区。

安静的时刻

为了观察这些细胞何时放电，研究团队对它们进行成像，同时追踪小鼠的瞳孔大小、肌肉张力、面部运动、跑动情况以及皮层电活动。在成像的111个细胞中，有95个在慢波睡眠和安静、静止的清醒状态下被激活，而在跑动和快速眼动睡眠期间则保持沉默。

在慢波睡眠期间，皮层会在剧烈放电的"上升态"和近乎静默的"下降态"之间交替；而Sst-Chodl神经元打破了这一模式。"它们的活动在上升态结束时甚至更高，"特拉尔说。"一旦其他所有神经元开始降低活动，这些神经元反而开始进一步增强活动。"

它们也不会出现其他细胞在结束下降态后表现出的反弹现象。"这些细胞在那个转换期的行为与我们测量到的任何其他细胞都完全不同，"特拉尔说。

为了真正理解这些细胞的作用，研究团队利用光遗传学技术让Sst-Chodl神经元按需放电，即通过插入一个能被光激活的离子通道基因来刺激神经细胞放电。

深远的影响

对视觉皮层中Sst-Chodl细胞进行光遗传学刺激，使delta波功率——即在深度恢复性睡眠中测量到的最慢、振幅最高的脑电波——在每一层皮层中都得到提升。这也使放电时间更加精确同步，并使下降态出现得更频繁、持续时间更长。但总体放电率几乎没有变化。

"这些神经元并没有太多改变放电频率，"特拉尔说。"它们只是改变了协调性——即神经元是否同步放电。"

通常，以某个特定频率驱动一群神经元会使整个网络以该频率同步。但在这里，频率并不重要。

"无论我们使用平坦刺激、delta频率、20赫兹还是60赫兹的刺激，都会诱发出相同类型的振荡，"巴蒂斯塔布里托说。"这些细胞的内在特性中存在某种机制，一旦被触发，就会锁定在这个固定频率上。"

她强调，目前我们还不清楚这些细胞是如何做到这一点的。

这些神经元的作用范围也异常广泛。"它们的细胞体位于视觉皮层，但却能调节我们记录到的大多数神经元的活动，"特拉尔说。

在距离两毫米远的地方，三分之一的细胞出现了直接的抑制性电流，而刺激视觉皮层甚至能对远至额叶运动区产生可测量的影响。

在最后一步，研究团队专注于行为实验。他们检验刺激Sst-Chodl神经元是否能让小鼠入睡。结果确实如此。

睡眠开关

在自由活动的小鼠皮层中激活这些细胞，增加了慢波睡眠和快速眼动睡眠的时长，缩短了入睡所需的时间，并使动物在白天回到巢穴中休息。随后，研究团队在黑暗阶段（此时夜行性小鼠通常处于清醒状态）进行了尝试。

"我们能让它们在清醒时段的睡眠时间，超过它们白天通常的睡眠时间，"巴蒂斯塔布里托说。"我从未想过这个实验会成功。我们仅通过局部注射操控了百分之一的抑制性神经元，因此只影响了其中一小部分细胞。但我们观察到的效果却相当显著。"

巴蒂斯塔布里托认为，这一效果表明这些神经元可能是皮层感知睡眠压力的传感器，这一观点最初由该研究的合著者、SRI国际神经科学中心主任托马斯·基尔达夫提出。

巴蒂斯塔布里托解释说，睡眠有两种类型：跟随光照节律的昼夜节律性睡眠，以及最终会让我们不由自主入睡的、由疲劳积累而产生的稳态睡眠。基尔达夫的研究表明，在睡眠剥夺后，这些正是皮层中最活跃的细胞。

不过，巴蒂斯塔布里托和她的同事们仍然没有找到答案的一个问题是：究竟是什么激活了这些细胞。

开关是如何被触发的

"我们工作的一个局限是，这项研究是在视觉皮层中进行的，"巴蒂斯塔布里托说。

研究团队认为，关于Sst-Chodl神经元协调作用的发现应该能够推广到大脑的其他区域，但实际的连接方式可能有所不同。巴蒂斯塔布里托的实验室目前正在前额叶皮层重复解剖学方面的研究。他们预测在那里会看到来自其他区域（如下丘脑和丘脑）的输入，而这正是触发睡眠网络的具体机制。

从蝾螈到人类，这些细胞都保持着保守性，这也是该论文认为它们可能成为理解众多精神疾病中普遍存在的睡眠紊乱问题的切入点的原因。

研究团队目前正专注于三个尚待解答的问题：是什么激活了这些细胞、它们是否真的能感知睡眠压力，以及它们为何能驱动delta波功率的提升。

Q&A

Q1：Sst-Chodl神经元是什么？它有什么特殊作用？

A：Sst-Chodl神经元是大脑皮层中一类特殊的抑制性神经元，仅占皮层抑制性神经元的约百分之一。研究发现，激活这些细胞能够直接让小鼠入睡，说明大脑皮层本身就能主动启动睡眠节律，而不仅仅是被动接收深部脑区的信号。

Q2：科学家是如何发现这些睡眠细胞的？

A：研究团队通过标记两个特定基因同时激活的细胞，花费数年时间建立起精确的标记策略。随后利用光遗传学技术，插入光激活离子通道基因来刺激这些神经细胞放电，并结合脑电活动、瞳孔大小等多项指标进行观测和验证。

Q3：这项发现对治疗睡眠障碍有什么意义？

A：由于这类细胞从蝾螈到人类都保持保守存在，研究人员认为它们可能是理解多种精神疾病中普遍存在的睡眠紊乱问题的重要切入点。未来研究将聚焦于这些细胞的激活机制、它们是否真的能感知睡眠压力等问题。