Cell Metab | 免疫代谢内型揭示2型糖尿病的临床异质性

撰文 | 染色体

2型糖尿病（T2D）具有高度异质性，但目前仍主要采用“一刀切”的分类与管理模式，难以充分反映不同患者的疾病机制和临床轨迹【1】。既往内型研究虽已发现具有不同风险和治疗反应的患者亚群，但仍存在重复性不足、稳定性较差及临床应用受限等问题【2】。

近日，来自法国 Necker-Enfants Malades研究所 的 Nicolas Venteclef 团队在 Cell Metabolism 期刊发表题为 Immunometabolic endotypes define distinct clinical trajectories in type 2 diabetes （ 免疫代谢内型定义了2型糖尿病不同的临床进程 ）的文章。 研究基于1500余例新诊断T2D患者的免疫细胞计数，识别出4种稳定且可重复的免疫内型。结果显示，SIND和LYDD患者具有更高的心血管、肾脏及全因死亡风险。进一步的多组学分析揭示了不同免疫内型特异的免疫病理特征，提示免疫分型有望用于T2D精准风险分层。

慢性低度炎症是T2D的重要病理机制，但现有内型分类尚未系统纳入免疫特征【3】。鉴于中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞等血液指标易于获取，将其用于免疫分型，有望建立一种便捷、可推广且具有生物学意义的T2D精准分层策略。

免疫分型揭示T2D异质性与长期风险

研究基于3个欧洲新诊断T2D队列（共1,563例），利用常规血液中的性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞进行无监督聚类，识别出4种稳定且可重复的免疫内型：重度炎症型糖尿病（SIND）、轻度炎症型糖尿病（MIND）、淋巴细胞丰富型糖尿病（LYRD）和淋巴细胞缺乏型糖尿病（LYDD）。其中，SIND表现为三类免疫细胞均升高，提示系统性免疫激活；MIND整体免疫细胞水平较低；LYRD以淋巴细胞增多为特征；LYDD则表现为淋巴细胞减少及单核细胞相对升高。尽管各内型在年龄、性别、BMI和HbA1c等传统临床指标上无明显差异，但其代谢特征存在显著区别：SIND胰岛素抵抗最严重，并伴随更高的高敏C反应蛋白（hsCRP）、甘油三酯和更低的HDL水平，而MIND胰岛素敏感性最高。纵向随访显示，这些免疫内型可在5–10年内保持相对稳定。更重要的是，SIND和LYDD属于高风险内型，具有更高的心血管事件、肾脏并发症及全因死亡风险。与现有SCORE2-Diabetes相比，免疫分型在独立队列中表现出更好的风险预测能力，提示仅利用常规血液免疫指标即可实现具有临床可行性的T2D精准风险分层。

SIND：持续性炎症驱动的高风险免疫内型

研究进一步结合血清蛋白组、流式细胞术和单细胞转录组等多组学技术，揭示不同T2D免疫内型背后稳定且特异的分子特征。SIND表现出最广泛且持续的炎症激活，多种炎症因子和趋化因子显著升高，并与单核细胞、中性粒细胞募集及血管功能异常密切相关；LYDD呈中等程度炎症，而MIND和LYRD整体炎症水平较低。进一步分析发现，SIND以炎症性单核细胞扩增为核心，CCR2 hi 、CD39 hi 等炎症性单核细胞显著富集，同时伴随CD4 ⁺ T细胞和B细胞增加，提示先天免疫与适应性免疫协同激活。单细胞分析进一步显示，SIND具有持续免疫激活、细胞迁移增强、代谢重编程和细胞毒性增强等特征。相比之下，LYDD表现为淋巴细胞减少、耗竭及细胞毒性增强，LYRD更偏向免疫记忆和调控，而MIND则呈现相对温和、受控的免疫状态。总体而言，SIND代表一种由炎症性单核细胞驱动的持续性系统炎症状态，为其较高的T2D并发症风险提供了潜在机制解释。

SIND炎症表型可逆转

研究进一步通过药物干预和减重手术验证高风险炎症免疫内型，尤其是SIND的可塑性。IL-1受体拮抗剂Anakinra治疗后，中性粒细胞和单核细胞显著减少，尤其是CD14 ⁺ 、CCR2 hi 和CD39 ⁺ 炎症性单核细胞受到抑制，同时淋巴细胞增加；免疫分型显示SIND完全消失，MIND和LYRD比例增加，提示阻断IL-1β可有效重塑炎症免疫状态。在肥胖合并T2D患者中，减重手术同样显著改善免疫状态：SIND患者白细胞、中性粒细胞和单核细胞下降最明显，SIND比例降低、MIND比例增加，并可维持5年。同时，SIND患者HbA1c和BMI改善更明显，糖尿病缓解也呈现更高趋势。这些结果表明，SIND并非固定的生物学状态，而是一种可被免疫治疗和代谢干预重塑的炎症表型，免疫分型不仅能够识别高风险患者，还有望用于评估治疗获益并指导个体化干预。

综上所述，该 研究基于3个欧洲队列1500余例新诊断T2D患者的免疫细胞计数，识别出4种稳定且可重复的免疫内型（SIND、MIND、LYRD和LYDD）。其中，SIND以炎症性单核细胞驱动的系统性炎症为主要特征，并与较高的心血管、肾脏及死亡风险相关；更重要的是，其炎症表型可通过免疫治疗和代谢干预得到逆转。免疫内型因此有望成为连接T2D生物学异质性、风险预测与个体化治疗的重要工具。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.07.027

制版人： 十一

参考文献

[ 1] World Health Organization. (2019). Classification of diabetes mellitus. https://www.who.int/publications/i/item/classification-of-diabetes-mellitus.

[2] Rohm, T.V., Meier, D.T., Olefsky, J.M., and Donath, M.Y. (2022). Inflammation in obesity, diabetes, and related disorders.Immunity55, 31-55. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.12.013.

[3] Karusheva, Y., Elhadad, M.A., Bo´ dis, K., Bongaerts, B.W.C., Rathmann, W., et al. (2021). Differences in biomarkers of inflammation between novel subgroups of recent-onset diabetes.Diabetes70, 1198-1208. https://doi.org/10.2337/db20-1054.

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

推荐直播

转载须知

【原创文章】BioArt原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArt所拥有。BioArt保留所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

点击主页推荐活动

关注更多最新活动！