ALK阳性肺癌的“头”等大事——脑转移与脑膜转移，如何精准破局？丨直播回顾

整理者：Tony

审核人：赵军教授、鹰版

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·ALK阳性患者在初诊时和治疗过程中，脑转移的风险分别有多高？

·患者头晕，怎么判断药物副作用还是脑转移？

·目前ALK靶向药各自入脑能力怎么样？

·颅内新出现转移灶，是直接换药，还是先放疗？

·脑膜转移患者一般在什么情况下做鞘内治疗？

随着高效靶向治疗不断发展，被誉为“钻石突变”的ALK阳性患者，治疗目标正从延长生存，进一步迈向更长期、更高质量的疾病管理，并不断探索“临床治愈”的可能。然而，这条路也并非一帆风顺——ALK阳性肺癌脑转移乃至脑膜转移高发的难题，始终是横亘在患者漫长生存之路上的"绊脚石"，也是医生和患者共同面对的最棘手关卡。一旦发生脑转移或脑膜转移，患者和家属往往陷入焦虑：还能不能治？还有没有机会？怎么治才对？

9月9日，北京大学肿瘤医院赵军教授在直播中，就围绕这件ALK阳性肺癌的“头”等大事，帮助大家把脑转移和脑膜转移的常见问题讲清楚、讲明白。

常见问题答疑

问：ALK阳性肺癌是脑转移的高风险人群，这是因为ALK融合本身有某些生物学特点，还是因为患者生存期显著延长后，脑转移才更容易被观察到？ALK阳性患者在初诊时和治疗过程中，脑转移的风险分别有多高？

赵军教授：ALK虽然叫钻石突变，但作为靶点，它是驱动基因。能成为靶点，说明阻断它能让肿瘤长得慢、缩小。驱动基因就像车的发动机加涡轮增压，肿瘤加上它就长得快、恶性程度高，容易脑转移甚至脑膜转移。

另一方面，现在靶向药让病人生存期延长，特别是三代药全身控制好。但脑里有个血脑屏障——它本来保护大脑免受病毒、细菌感染，可同时也挡住了部分药物，脑转移被"暴露"出来的概率就显得更高。

ALK初诊患者有20%多可能出现脑转移，整个治疗过程中将近一半病人会出现脑转移。脑转移症状影响生活质量，这也是为什么我们联合多学科专家，在2025年发布了《中国驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移临床诊疗指南》，希望让不同地区的患者都能接受相似、对等的诊疗条件，也让基层医生提升认知。

问：ALK阳性患者出现哪些预警信号要警惕脑转移？有的患者吃完靶向药后出现头晕或走路不稳，担心是不是脑转移，怎么判断是药物副作用还是真的脑转移？哪种情况必须马上就医，哪种可以先观察？

赵军教授：常见是脑部占位导致颅内高压，出现头疼、恶心、呕吐，特别是喷射性呕吐，但症状往往是"持续存在、持续加重"的。一会儿好一会儿不好，休息后缓解，可能就没事；持续疼痛伴喷射性呕吐，要小心，及时做脑CT或脑核磁。

指南推荐增强脑核磁，因为增强和不增强差别很大，刚发现小转移灶必须增强才能看到，平扫可能什么都看不到。怀疑脑膜转移时，还要做薄层扫描。脑膜转移还有一种表现是颅神经损害：我们有12对颅神经，任何一对出了问题，比如视力下降、吞咽困难、面瘫、构音障碍，都可能是脑膜转移的信号。

脑实质占位像脑梗，但脑转移和脑梗不一样，脑梗影响功能区容易出现偏瘫，脑实质转移即使病灶很大，占位对血管影响不大，除非特别大或在功能区，才会影响肢体活动。老年人出现肢体障碍也要先排除脑血管意外，夏天喝水少、血液黏稠、活动少也可能出现，鉴别诊断复杂。最终一定要由医生判断，不要自己判断，也别自己吓自己。

问：ALK阳性患者刚开始确诊时就有脑转移，和当时没有脑转移的患者，复查增强脑核磁频率上会有区别吗？

赵军教授：不同靶向药、不同靶点，发生脑转移的时间不一样。洛拉替尼作为三代ALK抑制剂表现很好，吃7年有一半人还没进展，90%多的人脑转移也没发生，可能还能预防脑转移。

我也在观察，这些人7年一直做核磁吗？每三个月做一次，核磁还好，若是CT还要考虑辐射问题。数据显示，大概前面十几个月是高峰期。没脑转移的人吃上洛拉替尼，发生脑转移大部分在前面十几个月，过了高发阶段，后面基本很少发生。CROWN研究不光告诉我们药能带来长缓解，也给医生提出新概念：病人能活7年以上甚至10年，检查怎么做？两三年三个月一次还能坚持，7年就不容易了。感谢参加临床试验的病人坚持下来，告诉我们高发时间点。

所以吃药前一年多一定要关注脑核磁；1年多以后甚至2年、3年，没症状就不必这么频繁做检查。我的病人有时会放宽一点，概率不大，做了意义也不大。除了胸部增强CT，又多一个脑核磁增强，两项检查至少分两天；肾功能不好还老打造影剂，肺部控制良好却因造影剂导致肾功能损害，并不合适。做医生要替患者考虑，不是机械式做检查。至少两年以后风险下降，可以适当拉长检查时间。但这只是ALK，对于EGFR、其他靶点怎么样，还需要回顾更多临床试验结果。我们准备今年更新指南，针对有数据的靶点，特别是长生存问题，梳理随访问题，让患者不光活得长，也少遭罪，生活质量更好，避免过度检查带来身体损伤。

问：大家常说的靶向药入脑能力，在医学上究竟指什么？您作为执行主席发布了《中国驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移临床诊疗指南》，目前ALK靶向药各自入脑能力怎么样？

赵军教授：入脑能力，就是药物透过血脑屏障的能力。一代克唑替尼入脑比较差，因为脑子里有P糖蛋白，它是P糖蛋白的底物，药进去了会被"泵"出来；二代明显提升，代表性的像阿来替尼，还有国产的恩沙替尼、布格替尼、伊鲁阿克等——二代这个赛道非常"卷"，但这也是中国人的自豪：竞争多了价格就下来了，实惠的是患者，而且有人对某一种药不耐受，也还有换药的空间，否则只能扛着；到了三代，洛拉替尼的入脑能力更强。

现在新药研发的方向，一是克服耐药，二是针对脑转移——不光是ALK，EGFR领域也在朝这个方向努力，今年ASCO上也报道了强入脑新药的脑转移控制数据。我一直跟病人说，用药就像买手机，你不可能先买个一代iPhone试试、坏了再换二代——救命治病的事刻不容缓，一定要把最好的用在前面。你舍不得用，前面效果不好，把后面的药也耽误了。三代药缓解更深：一代缩10%、二代缩50%、三代可能缩70%，深度缓解会带来一个非常重要的机会——局部治疗的机会。

问：很多患者都是一线用洛拉替尼的，会想去挂您的号咨询临床试验等问题，请问有没有别的办法加号？

赵军教授：加号的问题，病人确实非常多，普通门诊半天要看四五十个。加号不是不能加，但时间非常有限，觉得对不起患者，大老远来一趟，结果三言两语就打发，这在公立医院很难解决。

一方面可以通过好大夫在线，把资料发给我，先做沟通，对病情有了解，再看是否适合来，再安排。每周门诊都会加几十个患者，量不少。为什么号留给自己加？就是怕黄牛，放得越多越容易被黄牛炒掉。

另外有北京京西肿瘤医院门诊，可能贵一些，但时间有保证，一上午只看15个病人。特别是病史长的病人，加号还没说明白时间就到了，后面没时间看片子、沟通。我们也会开放多渠道，包括好大夫在线，有时回答很晚，甚至凌晨1~2点都在回答。我们科也有很多年轻医生，可以挂年轻医生的号，让他们先看，遇到困难问题会帮忙转诊，这也是一种分级诊疗。

问：一线用洛拉替尼看有没有机会进行局部治疗，这对于用洛拉替尼的时间一般有限制吗？比如半年之内还是一年之内？

赵军教授：现在参加我们的实验，要求刚吃洛拉替尼一个月之内，没超过一个月的都可以来参加。其实还可以测洛拉替尼血药浓度，发现有些患者血药浓度超标，可以通过调整剂量减轻毒性。我们的治疗思考维度更多，不是简单开个药。有些病人看普通门诊习惯了，觉得三分钟解决，不就是吃个药吗，开药、做检查、看报告就完事。但事实上，毒性管理、什么时候做局部处理、哪些病灶可以做、哪些不可以、用什么方法做——局部治疗有手术、放疗、消融等，看病真是挺复杂的过程。

千万不要以为自己看看指南、抱着AI问问就全解决了，要真那么容易医生就歇业了。事实上AI没法替代医生，也不负责任。AI回答最后一句一定是“以上纯属AI生成，具体请听医生指导意见”。所以在负责任方面，还得找医生。

问：测血药浓度来看是否需要减量，有些患者吃靶向药因为副作用问题觉得需要减量，那减量会不会影响药物入脑能力？看测血药浓度主要是测血，对入脑能力会不会有影响？一般通过哪些检查判断颅内能不能受到控制？出现不良反应，是减量还是停药？

赵军教授：血药浓度太高，首先影响的是患者能否持续用药，而不是脑转移疗效。毒性过大可能导致停药，停药比减量更严重。我们最近在写一篇文章，严重毒性患者在血药浓度监测下减量，疗效并没有打折扣，因为监测显示达到了标准血药浓度。治疗脑转移并不要求血药浓度超标，维持在正常范围内、让患者能长期服药即可。

患者吃7年，如果天天高血脂、各种毒性，最后坚持不下来等于白费，脑子该进展还是会进展。所以不要先担心减量是否影响脑转移，没有脑转移更不必先考虑这个问题。监测调整的目标是让血药浓度达到正常范围，而不是处于低浓度。减量后可能出现浓度过低，需要再调整。

另外，有些人减量后浓度达标，但吃一段时间后，药物经肝脏代谢会诱导肝药酶，酶活性增强，类似长期饮酒后酒量变大。吃药时间长了，肝药酶解毒能力增强，有些人减量后到一定时间会出现血药浓度不足，这时可能再加回去，但加回去并不增加毒性，因为浓度仍在正常范围。

精准治疗不光要精准在靶点上，剂量也需要精准。特别老年人长期吃多种药，高血压、糖尿病、心脏病，还吃中药就更麻烦。一副汤药30味药写一篇纸，问影响不影响，确实很难回答，那些药我也不都认识，中药药典也没做过与洛拉替尼的相互作用研究，不知道影响肝药酶到什么程度，只能说最好别吃，或者要吃就监测血药浓度看影响。影响是动态变化的，就算一直保持一个剂量、没加别的药，也可能诱导肝药酶，让血药浓度下降。不监测是最简单的方法，一看够用就行，不够用加，超了减，这是科学的方法。

问：控制已有脑转移和预防新发脑转移，在治疗策略上有没有差异？尤其对于初诊没有脑转移的阳性患者，如果把入脑能力作为一线选药标准，能不能降低未来脑转移风险？

赵军教授：预防脑转移这个概念，就是洛拉替尼的数据带给我们的——7年超过90%的人没有出现脑转移进展，大家才开始思考：是不是有一种药可以预防脑转移？肿瘤有异质性，瘤子里不全是ALK，会有混杂，所以一部分病人会在一年多、一年半左右出现进展或脑转移；过了这个"坎"，剩下的多是纯ALK阳性人群，基本上就再没有脑转移发生。

预防脑转移最大的好处在心理：不用天天担心"我下个月会不会脑转移"，不用一头疼就赶紧去做核磁，晚上能睡个踏实觉。所以对初诊没有脑转移的患者，把入脑能力作为一线选药的一个重要考量，是有意义的。

问：对于一开始确诊时有脑转移的患者，但没有症状或症状很轻微，2025版脑转移指南提出先靶向后局部理念，对于无症状或症状很轻的脑转移患者，先吃入脑能力强的药观察，还是对脑转移病灶进行精准放疗？

赵军教授：以前没有好药的时候，是"哪有症状先处理哪"；现在药物对脑转移的控制率已经接近放疗了——放疗有效率能到80%～90%，药物也能做到这个数，所以"先吃药、后放疗"有了底气。

但指南强调的不是简单两句"先靶向后局部"，而是先做MDT多学科会诊——内科、放疗科、神经外科坐在一起把脉：病灶在功能区、切了可能瘫，那就内科先努力；外科觉得风险很小，也可能直接切。临床上常规操作是：一般给一个3～5天的观察时间窗，吃药后症状见好转，放疗就可以往后拖；症状加重，那赶紧放疗，甚至直接开颅。如果病灶不大但水肿明显，可以先用脱水药或贝伐珠单抗让水肿消下去；但如果病灶特别大、实性、已经压迫，那还要看ALK v1/v3变异体和基因混杂程度——v1变异体疗效一般比较好。总而言之，多学科综合评估性价比、风险，才能给患者拿出最佳方案。

问：ALK患者生存时间很长，有的患者一开始没用三代药，正在服用一代或二代靶向药，如果全身其他病灶控制很好，后来颅内新出现转移灶，这时一般是直接换三代靶向药，还是先对这几个新发脑转移病灶进行伽马刀局部处理，继续维持原方案？

赵军教授：按照NCCN、ASCO等常规指南，靶向药进展后的"寡进展"、孤立的脑进展，做局部放疗、可以不换药。但对ALK这样的病人，我认为是可以换药的——换三代药不光控制脑转移灶，对原发灶可能还有第二次缓解。

医生追求的不是"凑合着活、带瘤生存"，而是创造局部治疗的机会。现在的局部治疗手段也越来越好：放疗有了新机器（比如ZAP-X，一次能照20个病灶），手术也越来越微创，外科医生打一个孔就能做。多学科交流让内科医生更了解外科，外科医生也更懂内科——有时候外科大夫也会"放下屠刀"，说"你吃药吧，别切了"。这种互相了解，给患者带来的是实实在在的获益。

问：您领衔制定了《驱动基因阳性非小细胞肺癌脑膜转移临床诊疗中国专家共识（2026版）》，针对脑膜转移的ALK阳性患者，一般在什么情况下适合做鞘内治疗？鞘内治疗用什么药？一般采取腰穿给药还是Ommaya囊给药？

赵军教授：说实话，ALK阳性脑膜转移的病人相对还比较少——三代药能进到血脑屏障很深的地方、浓度很高，所以发生的概率比较小。写脑膜转移共识而不是指南，就是因为证据还比较少，没有三期临床试验的大样本数据。

鞘内治疗里，Ommaya囊（脑室储液囊）和腰穿差别很大：Ommaya囊直接进到脑室，脑脊液从上往下循环，能作用到整个脑脊膜；腰穿打上去浓度有限，有的病人有粘连，药物根本"上不去"，效果就差。而且每次腰穿后要平卧4～6小时，很痛苦，反复穿刺造成的损伤和粘连也会影响后续治疗。

从技术上讲，放Ommaya囊对神经外科医生来说难度不大，就跟深静脉置管似的，很快。鞘内打药现在有甲氨蝶呤，培美曲塞也写进了共识，但都是一期、二期研究，临床使用时间不长，打药的剂量和频率（一周一次还是几周一次）也不统一，还需要更多研究。

鞘内治疗主要解决的是颅内高压——那种头疼呕吐很厉害的病人；如果是结节型的、或者颅神经损害型的脑膜转移，往脑脊液里撒药"泡不到根"，效果不会太好。症状很重的时候，局部的放疗、脑室引流、腹腔分流这些减轻颅内压的办法同样重要。到底怎么做，还是要多学科会诊，不是看着指南那几行字就能对号入座。

问：患者是肺腺癌ⅢC期ROS1融合，2025年3月确诊时开始服安奈克替尼，因为副作用转氨酶升高到960，进行保肝治疗，后转服瑞普替尼。目前头重、脚无力，病情稳定。请问：如果瑞普替尼耐药以后，后续治疗方案还有哪些？ROS1的三代药现在研制情况怎么样？刚开始医生说是不可切除手术，现在肿瘤影像呈现缩小的条片状，还有手术机会吗？

赵军教授：既然残留病灶很少，可以考虑"主动出击"做局部处理，具体怎么做、用什么方法，还是要多学科把脉。至于耐药以后怎么办，要看进展模式：如果是局部进展，做局部处理、可以继续吃药；如果是多数进展，那需要再做活检——ROS1耐药后比较复杂，可能出现ROS1点突变，也可能出现旁路激活，得搞清楚到底是怎么回事。新一代药物现在多数还只能通过临床试验获得，不可及也买不到，而且如果已经脑转移，多数临床试验还会把人排除在外，所以化疗这些传统手段依然是重要的兜底。

结束语

赵军教授最后总结道，脑转移确实是威胁患者生活质量、甚至危及生命的重要转移部位，但随着新药层出不穷，我们看到了长生存、甚至预防脑转移的可能。既然有了好的生存，怎样合理安排检查、让患者少遭罪，也是我们指南编写者在替大家着想的事。刚确诊就像拿到一套毛坯房，最重要的是找一个好的"规划师"，把先用什么、后用什么、怎么组合规划好；等房子装修完了再翻修，就棘手得多。所以特别希望患者朋友在刚确诊时，多多咨询、多多听取不同意见，让第一步先迈对——这是整个治疗里最重要的一步。同时也提醒大家：科普能帮你理解疾病，但看病时一定要听医生的——医生是对你的疾病做针对性治疗的人，不要盲目对号入座、张冠李戴，否则会贻误时机。

赵军 教授

主任医师 教授 博导

北京大学肿瘤医院胸部肿瘤中心副主任

胸部肿瘤内一科副主任、主任医师、教授、博士生导师

肿瘤内科教研室主任、伦理委员会副主任委员

中国老年保健协会肿瘤支持治疗专业委员会主任委员

中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌专家委员会委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)智慧医疗专家委员会常务委员

中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会常务委员

中国抗癌协会肿瘤科普防治专业委员会委员

北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会主任委员

北京科创医学发展基金会肺癌专家委员会主任委员

北京肿瘤学会肺癌专委会副主任委员

北京抗癌协会早癌筛查专委会肺癌学组组长

中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业委员会委员

精准医学与肿瘤康复专委会常委

中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员

国家技术标准创新基地医疗健康大数据专业委员会委员

国家卫健委百姓健康电视频道融媒体平台编委会肿瘤专业委员会委员

国家卫健委百姓健康电视频道融媒体平台健康中国行动核心科普专家库特聘专家

中国肺癌杂志青年编委

肿瘤防治研究杂志编委

中国肿瘤临床杂志审稿专家

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