共悦｜方勇教授：深耕后线，进阶一线——德曲妥珠单抗治疗HER2突变NSCLC的循证进阶

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从后线标准到一线突破，DESTINY-Lung04一线Ⅲ期研究达到PFS主要终点，主要研究结果已在WCLC揭晓。

人表皮生长因子受体2（HER2）突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中一类具有明确驱动意义的分子亚型，在肺腺癌中的发生率约为2%~4%，多见于女性、不吸烟及年轻患者，且与脑转移高发、预后不良密切相关[1]。既往HER2突变NSCLC长期处于“有靶难治”的困境，传统化疗与免疫治疗缺乏靶点特异性，泛人表皮生长因子受体（HER）酪氨酸激酶抑制剂及抗HER2单克隆抗体在后线探索中的疗效亦十分有限，患者一旦进展往往面临治疗选择有限的局面。

德曲妥珠单抗（T-DXd）是一款靶向HER2的抗体偶联药物（ADC），通过可裂解四肽连接子将人源化抗HER2单克隆抗体与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂载荷DXd偶联，兼具精准靶向、高效载荷与旁观者效应三重设计优势，为这一人群带来了新的精准治疗选择[2]。从后线注册研究到一线Ⅲ期探索，DESTINY-Lung系列研究以完整的证据链逐步改写了HER2突变NSCLC的治疗路径。其中，DESTINY-Lung04研究（NCT05048797）作为首个在Ⅲ期试验中对比全球标准一线方案并取得无进展生存期（PFS）阳性顶线结果的HER2靶向药物研究，标志着该领域循证格局的关键转折，其主要研究结果已在2026年 WCLC大会上公布。医学界肿瘤频道特邀请浙江大学医学院附属邵逸夫医院方勇教授全面回顾T-DXd从后线到一线的循证进阶之路，并展望其对临床实践的影响，以期为临床带来新思考。

后线破局，循证夯实：DESTINY-Lung01与02奠定治疗基础

在T-DXd问世前，HER2突变NSCLC的靶向治疗探索虽已起步，但证据等级与疗效深度均远未满足临床需求。MyPathway篮子研究（Ⅱa期）与IFCT 1703-R2D2研究（Ⅱ期）显示，双靶联合方案在该人群中客观缓解率（ORR）为21%～29%，疗效有限且持久性不足[3,4]；ZENITH20-2研究中，波齐替尼治疗经治HER2第20外显子插入突变NSCLC的ORR为27.8%，中位无进展生存期（PFS）仅5.5个月[5]。上述方案均未能在经治人群中实现持久、深度的肿瘤缓解，临床迫切需要更优的治疗选择。

DESTINY-Lung01研究首次以前瞻性数据打破了这一困局。该研究纳入91例既往经治HER2突变转移性NSCLC患者，接受T-DXd 6.4 mg/kg治疗，独立中心审查评估的确认客观缓解率（cORR）达55%，中位PFS为8.2个月，中位生存期（OS）达17.8个月[6]。在当时HER2突变NSCLC全球尚无获批靶向药物的背景下，这项研究首次以前瞻性数据证实了 ADC 在该人群中的强效抗肿瘤活性，也为后续注册研究乃至一线探索奠定了循证基石。

DESTINY-Lung01研究回答了“是否有效”的问题，DESTINY-Lung02研究则进一步回答了“如何用得更好”。后者为随机、双盲、Ⅱ期临床研究，比较了T-DXd 5.4 mg/kg与6.4 mg/kg两种给药方案。主要分析显示两种剂量均表现出高水平的抗肿瘤活性。最终分析显示[7]，5.4 mg/kg剂量组的cORR为50.0%，中位PFS为10.0个月，中位OS达19.0个月，且较6.4 mg/kg组呈现出更优的安全性特征，ILD/非感染性肺炎的发生率更低，因此5.4mg/kg被确立为临床应用的推荐剂量。

图1. DESTINY-Lung02研究PFS和OS数据

基于DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02研究的突破性成果，美国食品药品监督管理局（FDA）于2022年8月加速批准T-DXd用于既往接受过系统治疗的HER2突变转移性NSCLC。这是肺癌领域首个获批的抗HER2靶向药物，也是ADC类药物在肺癌靶向治疗中的首次登场，开启了HER2突变NSCLC精准治疗的新篇章。

中国证据，颅内获益：DESTINY-Lung05拓展临床应用

全球研究确立疗效基础后，DESTINY-Lung05研究进一步将循证证据延伸至中国人群。该研究是专为中国HER2突变NSCLC患者设计的注册桥接研究，纳入72例既往接受过至少一线治疗后进展的HER2第19或20外显子突变转移性非鳞状NSCLC患者，接受T-DXd 5.4 mg/kg治疗。最终分析显示[8]，独立中心审查（ICR）评估的cORR为56.9%，研究者评估的cORR达59.7%，两者高度一致，进一步验证了疗效的稳健性。患者中位PFS为9.9个月，中位OS突破至21.0个月，24个月OS率为39.7%，且在 G776delinsVC、L755P、I767M 等突变亚组中，ORR仍高达71.4%。这一长期生存数据在既往后线治疗中较为少见，也使T-DXd成为该领域目前唯一拥有成熟OS数据支撑的获批治疗方案。安全性方面，总体与既往研究一致，未发现新的安全信号。

图2. DESTINY-Lung05研究的PFS和OS数据

基于DESTINY-Lung02与DESTINY-Lung05两项研究的积极结果，国家药品监督管理局（NMPA）于2024年10月正式批准T-DXd用于既往经治HER2突变晚期NSCLC，使其成为中国肺癌领域首个获批的ADC药物。本土获批打通了循证证据通向临床实践的关键一环，2025年版《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》将T-DXd列为Ⅳ期HER2突变NSCLC后线治疗的Ⅰ级推荐，2026年版延续了这一最高推荐等级[9]。

值得强调的是，T-DXd的获益同样延伸至预后较差的脑转移亚群。脑转移是HER2突变NSCLC的重要临床特征，初诊时约20%的患者已存在脑转移，全病程累计发生率接近50%[10]。在2026 ASCO大会上，DESTINY-Lung05研究脑转移事后分析数据显示[11]，在具有可测量中枢神经系统（CNS）病灶的患者中，CNScORR达40%，其中包含1例完全缓解者，CNS疾病控制率（DCR）达100%；基线伴CNS转移患者的cORR为46.7%，DCR为90.0%，中位缓解持续时间（DoR）为7.1个月，中位PFS为8.0个月，中位CNS-PFS为7.8个月，中位OS为16.6个月。与此前DESTINY-Lung01/02汇总分析的结果一致[12]。该分析显示，5.4 mg/kg剂量下患者的颅内客观缓解率（IC-cORR）为50%，中位颅内缓解持续时间（IC-DoR）为9.5个月，且疗效不受既往是否接受过脑部治疗的影响，尤其在基线伴CNS转移的患者获益更优。中国人群与全球人群的颅内疗效数据相互印证，提示T-DXd可实现颅内与颅外病灶的同步控制，为脑转移这一临床难点提供了颇具价值的全身治疗选择，也为其在更前线人群中的应用增添了信心。

表1. DESTINY-Lung05研究事后分析结果

治疗前移，一线启程：DESTINY-Lung04主要结果亮相WCLC

经治患者中持续且深度的缓解，使一个更具前瞻性的临床问题浮出水面：在尚未接受晚期系统治疗前应用T-DXd，能否较当前标准一线方案更好地延缓疾病进展？真实世界研究率先提供了T-DXd一线应用的实践线索。TRACER/HERTras研究纳入欧洲和以色列68个中心的168例HER2突变NSCLC患者，涵盖活动性脑转移和体能状态较差者，总人群中位OS为18.3个月，其中初治患者ORR达72.2%、中位OS为22.1个月[13]。中国CHAPTER研究纳入404例HER2突变NSCLC患者，T-DXd单药一线治疗的中位真实世界PFS达19.4个月，显著优于化疗（5.9个月）、免疫为基础方案（8.2个月）及非T-DXd抗HER2靶向治疗（6.07个月）（P=0.04）[14]。这些来自不同地区、不同人群的真实世界数据相互印证，为T-DXd在一线治疗中的潜在价值积累了实践依据。

能否改变一线治疗选择，关键仍在于与现行标准方案的直接比较。DESTINY-Lung04研究是一项全球、随机、开放标签Ⅲ期研究，纳入不可切除局部晚期或转移性HER2第19或20外显子突变非鳞NSCLC的患者，按1:1随机接受T-DXd，或铂类-培美曲塞双药化疗联合帕博利珠单抗治疗；主要终点为盲态独立中心审查（BICR）评估的PFS。这是T-DXd首次在HER2突变NSCLC一线治疗中与标准方案进行随机对照比较，使一线治疗决策拥有了新的高级别循证选项。

在2026年WCLC大会上，DESTINY-Lung04研究在全体大会（Plenary Session）重磅公布了主要结果（摘要号：PL03.08）[15]。T-DXd组中位PFS为14.3个月，对照组为8.3个月，中位PFS延长6个月，疾病进展或死亡风险降低37%（HR=0.63，95%CI 0.50～0.79，P<0.0001）。与当前标准一线方案相比，T-DXd将中位PFS延长至一年以上，为HER2突变患者在治疗起始阶段接受精准治疗提供了直接证据。在HER2突变NSCLC一线治疗中，ADC类药物首次凭借随机Ⅲ期证据，完成了对化疗联合免疫标准方案的跨越。这一结果不仅证实了ADC在一线治疗中的优效性，也使T-DXd成为HER2突变NSCLC一线治疗的重要新选择，为临床医生和患者提供了超越化疗联合免疫的精准治疗路径。

图 3. DESTINY-Lung04 研究的主要研究终点 PFS结果

肿瘤缓解方面，T-DXd组ORR达到70.0%，对照组为44.5%（OR=2.93，95%CI 2.00～4.34）。T-DXd组患者部分缓解（PR）率达到68.3%，对照组为42.7%。在缓解持续时间上，T-DXd组中位DoR为13.4个月，对照组为9.7个月。更高的缓解率与更持久的缓解，共同赋予了PFS改善更清晰的临床内涵，进一步支持T-DXd一线治疗的综合获益。

图 4. DESTINY-Lung04 研究的次要研究终点肿瘤缓解情况

此外，T-DXd在多数亚组中均观察到一致的PFS获益。对于伴脑转移或有脑转移史亚组的患者PFS HR为0.62（95%CI 0.41～0.93），无脑转移或脑转移史亚组的HR为0.65（95%CI 0.50～0.85）。基线伴肝转移患者的HR为0.41（95%CI 0.24～0.70），不同年龄、性别、吸烟状态以及HER2第20外显子突变亚组同样呈现出获益趋势。T-DXd的PFS优势在具有不同疾病特征的患者中均展现出良好的获益一致性，为其在HER2突变NSCLC一线治疗中的广泛应用提供了有力证据。

图 5. DESTINY-Lung04 研究的亚组分析结果

在本次分析时，总生存期(OS)成熟度为46.9%，且未进行正式的假设检验。两组间后续治疗存在不平衡，可能对OS结果的解读造成混杂影响。与T-DXd组相比，帕博利珠单抗联合化疗组后续接受HER2靶向治疗的比例更高(48.0% vs 23.3%)。同时，T-DXd组后续接受免疫治疗联合化疗的使用比例有限(23.8%)。较高比例的后续治疗可能缩小两组OS差异，长期生存结果仍需结合后续随访进一步判断。安全性总体符合两种治疗方案的既往特征，未发现新的安全性信号。

目前，HER2-TKI已先后在美国与中国获批一线适应症，开启了一线精准治疗的序幕。而在ADC领域，DESTINY-Lung04研究首次以Ⅲ期随机对照证据表明，T-DXd同样能够在一线超越化疗联合免疫这一全球标准方案，为初治患者提供了精准治疗的又一个新选项。机制不同的两种精准治疗手段相继走向一线，意味着患者无需等到化疗与免疫治疗失败之后，就可在体能状态最佳、肿瘤负荷较低的阶段获得高效深度的缓解。可以预见，随着DESTINY-Lung04研究的进一步探索与相关适应症的获批推进，T-DXd有望与一线TKI共同构成HER2突变NSCLC“一线精准”时代的重要支柱，将推动该领域从化疗免疫为先、靶向后线补救的传统格局，转向精准治疗前移、全程有序布局的新阶段。

结语

随着DESTINY-Lung04研究的结果公布，HER2突变NSCLC的一线治疗正迎来关键转折。T-DXd以DESTINY-Lung01/02研究夯实后线标准，以DESTINY-Lung05研究完成中国人群验证，以DESTINY-Lung04打开一线之门——从后线到一线，这条循证进阶路径已清晰可辨。HER2-TKI的加入，更使该领域在一线阶段即拥有ADC与TKI两类精准治疗手段。格局之变已然到来，临床决策从“有无可用”迈入“如何优选”的新阶段。给药方式、颅内疗效、耐受性及后线衔接，将共同构成排兵布阵的核心考量，让HER2突变NSCLC患者在治疗起点即获得精准干预，让更长生存与更高质量的生活成为更可及的目标。

专家简介

方勇 教授

博士，主任医师

浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科 科室副主任

• 浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主任委员

• 浙江省抗癌协会多原发及不明来源肿瘤专业委员会候任主任委员

• 浙江省抗癌协会肿瘤消融专业委员会副主任委员

• 浙江省数理医学会肿瘤精准诊疗专业委员会主任委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）射频消融专业委员会副主任委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）抗肿瘤安全管理委员会委员

• 中国抗癌协会(CACA)多原发及不明来源肿瘤（CMUP）副主任委员

• 中国抗癌协会(CACA)靶向治疗专业委员会委员

• 中国抗癌协会（CACA）肿瘤微创治疗专业委员会消融治疗分会常委

• 杭州肿瘤临床研究会（HACO)县域肿瘤专家委员会主任委员

• 杭州肿瘤临床研究会（HACO)肺癌专家委员会主任委员

参考文献：

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[2]Nützinger J, et al. Management of HER2 alterations in non-small cell lung cancer - The past, present, and future. Lung Cancer. 2023;186:107385.

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[15]Rotow JK, et al. First-Line Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) in Patients With Metastatic HER2-Mutant NSCLC: DESTINY-Lung04 Primary Results. 2026 WCLC. PL03.08.

*本内容来自于北京慢性病防治与健康教育研究会的肿瘤精准诊疗新进展与规范化实践行动项目，感谢第一三共（中国）投资有限公司支持。

*此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场。