HER2阳性乳腺癌新辅助双靶治疗真实世界结局：肿瘤生物学与pCR的意义

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pCR是HER2阳性乳腺癌患者生存结局最重要的独立预测因素，HER2 IHC 3+及较低的HR表达水平与更高的pCR率相关。

随着曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等抗HER2药物的应用，HER2阳性乳腺癌患者的治疗结局已明显改善。对于局部晚期及高危早期患者，新辅助系统治疗已成为标准治疗策略，其主要目标是缩小肿瘤并争取达到病理完全缓解（pCR）。在HER2阳性乳腺癌中，pCR与长期生存结局密切相关，但不同患者对新辅助治疗的反应仍存在明显差异。

HR状态和HER2染色强度是影响治疗敏感性的重要因素。与此同时，真实世界队列及荟萃分析提示，仅依据HER2和HR的阳性或阴性进行分类，可能不足以充分反映HER2阳性乳腺癌的生物学异质性。不同程度的HER2扩增及HR表达水平，均可能影响肿瘤对新辅助治疗的敏感性。

基于此，一项多中心回顾性研究纳入接受曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗新辅助治疗的HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者，旨在识别与pCR相关的临床病理因素，重点评估HR表达水平和HER2染色强度，并进一步分析pCR及治疗方案与无病生存期（DFS）和总生存期（OS）的关系[1]。本文特对该研究的核心内容进行提炼与解读，以飨读者。

研究方法

研究设计与患者人群

该研究为多中心回顾性研究，纳入2015年1月至2025年3月期间在土耳其伊斯坦布尔6家医疗中心接受治疗的290例女性患者。所有患者均经组织学确诊为HER2阳性早期或局部晚期浸润性乳腺癌，接受含曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双重抗HER2治疗的新辅助治疗，随后行根治性手术。研究排除了初诊即为转移性（Ⅳ期）、双侧乳腺癌或未接受新辅助双重HER2阻断治疗的患者。

生物标志物评估

肿瘤生物学特征基于治疗前粗针穿刺活检标本进行评估。雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）采用免疫组织化学（IHC）检测，ER和/或PR细胞核染色比例≥1%定义为HR阳性。为进一步评估HR表达水平对治疗反应的影响，HR阳性患者被分为低表达组（<50%）和高表达组（≥50%）。HER2状态依据ASCO/CAP指南进行判定：IHC 3+定义为HER2阳性；IHC 2+患者进一步接受荧光原位杂交（FISH）检测，HER2/CEP17比值≥2.0时确认为HER2阳性。患者根据HER2检测结果分为HER2 IHC 3+组和IHC 2+/FISH阳性组。

治疗方案与研究终点

新辅助治疗方案分为含蒽环方案和非蒽环方案。含蒽环方案为剂量密集型多柔比星联合环磷酰胺，序贯紫杉醇、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（ddAC-THP）；非蒽环方案为多西他赛、卡铂、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（TCHP）。

研究主要终点为pCR，定义为手术标本中乳腺及腋窝淋巴结均无浸润性肿瘤残留，即ypT0/is ypN0。次要终点包括DFS和OS。研究采用单因素及多因素Logistic回归分析与pCR相关的独立预测因素；采用Kaplan-Meier法估算DFS和OS，并通过Log-rank检验比较组间差异，进一步使用Cox比例风险回归模型识别DFS和OS的独立预后因素。

研究结果

患者基线特征及总体治疗结局

本研究共纳入290例HER2阳性乳腺癌患者，中位年龄为50岁，年龄范围为24-85岁。59.3%的患者临床分期为Ⅱ期，67.6%的患者为cT2期。HR阳性患者占66.9%，86.2%的患者为HER2 IHC 3+。

在新辅助治疗方面，89.0%的患者接受含蒽环的AC-THP方案，11.0%接受非蒽环的TCHP方案。新辅助治疗后，共149例患者达到pCR，总体pCR率为51.4%。中位随访时间为40.1个月，3年DFS率和3年OS率分别为93.4%和96.8%。

pCR与生存结局

生存分析显示，不同HER2染色强度、HR状态及治疗方案之间的DFS和OS均无显著差异，而是否达到pCR与患者预后密切相关。达到pCR患者的3年DFS率为97.9%，高于存在残余病灶患者的89.1%（P<0.001）；两组的3年OS率分别为100%和94.7%（P=0.013）。

图1 不同pCR状态经Kaplan-Meier方法估计的DFS和OS

多因素Cox回归分析进一步显示，pCR和HR状态均为DFS的独立预后因素。与存在残余病灶相比，达到pCR患者的复发风险降低93.1%（HR=0.069，P<0.001）；校正pCR后，HR阴性患者的复发风险为HR阳性患者的2.49倍。对于OS，pCR是唯一具有统计学意义的独立预后因素，达到pCR与死亡风险降低86.6%相关（HR=0.134，P=0.009）。

表1 DFS和OS独立预后因素的多因素Cox比例风险回归分析

肿瘤生物学特征与pCR

单因素分析显示，HER2染色强度和HR状态均与pCR相关。HER2 IHC 3+患者的pCR率为54.8%，高于IHC 2+/FISH阳性患者的30.0%（P=0.004）；HR阴性患者的pCR率为68.8%，高于HR阳性患者的42.8%。

在194例HR阳性患者中，HR低表达组（<50%）的pCR率为65.9%，显著高于HR高表达组（≥50%）的36.6%（P=0.001）。HR低表达（＜50%））患者达到pCR的可能性约为HR高表达患者的3.34倍（OR=3.341）。

表2 预测pCR的临床病理因素的单因素分析。

多因素Logistic回归分析进一步显示，HR阴性和HER2 IHC 3+均为pCR的独立预测因素。与HR阳性患者相比，HR阴性患者达到pCR的可能性约为其2.80倍（OR=2.797，P<0.001）；与IHC 2+/FISH阳性患者相比，HER2 IHC 3+患者达到pCR的可能性约为其2.20倍（OR=2.204，P=0.037）。

表3 预测pCR的临床病理因素的多因素分析

在治疗方案方面，TCHP方案的pCR率高于含蒽环方案；但在多因素模型中，该关联仅呈边缘性统计学意义（OR=2.220，P=0.054）。

总结与展望

总体而言，该研究进一步确认，pCR是HER2阳性乳腺癌生存结局最重要的独立预测因素。HER2 IHC 3+及较低的HR表达水平（<50%）是影响pCR的主要因素。

研究结果提示，HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗策略除考虑HER2状态外，还应关注生物标志物的定量表达水平，以进一步细化患者分层。同时，研究也为TCHP等有效非蒽环方案的应用提供了支持。

参考文献

[1] Bayramgil A, et al. Real-World Outcomes of Neoadjuvant Dual Blockade in HER2-Positive Breast Cancer: The Role of Tumor Biology and pCR. J Clin Med. 2026 Mar 14;15(6):2217.

审批编号：CN-194390 有效期至：2027-09-07

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