上海
炎症是把双刃剑：启动过快或关闭不及时，都可能引发慢性组织损伤。然而，免疫细胞如何在染色质层面踩下转录“刹车”，一直是免疫学中的未解之谜。
2026年9月15日，天津医科大学吴旭东团队与曹海龙团队在Protein & Cell发表了题为An H2A.Z-Dependent Epigenetic Checkpoint in Macrophages Couples Genetic Risk to Microbial Metabolite Signaling的研究论文，首次提出H2A.Z沉积构成巨噬细胞的一个“表观遗传检查点”，连接炎症消退、宿主遗传易感性与肠道菌群代谢信号。该发现为炎症性肠病（IBD）提供了新的预后标志物和治疗思路。
研究发现，巨噬细胞受炎症刺激时，H2A.Z从促炎基因启动子区迅速移除，释放转录机器；炎症消退期，H2A.Z主动重新沉积，关闭转录程序。这说明炎症消退并非被动衰减，而是依赖H2A.Z主动重建转录抑制。
动物实验中，髓系特异性敲除H2az的小鼠对DSS诱导的结肠炎更敏感，表现为体重下降更显著、结肠损伤加重和炎症因子升高。单细胞测序表明，H2A.Z缺失阻滞了单核细胞向成熟巨噬细胞的分化进程，使细胞滞留于促炎状态。同时，敲除小鼠肠道中产丁酸菌显著减少，提示H2A.Z参与维持宿主—微生物稳态。
机制层面，肠道菌群代谢物丁酸通过ACSS1/2途径增强组蛋白酰化修饰，GAS41/TIP60复合体识别酰化标记并介导H2A.Z重新沉积。在结肠炎模型中，补充丁酸或产丁酸梭菌可减轻野生型小鼠症状，但在H2A.Z缺失小鼠中则完全无效，提示丁酸的抗炎效应高度依赖H2A.Z。
尽管IBD患者H2A.Z本身并无显著突变或异常表达，临床中却鲜有从丁酸补充中明确获益。为进一步解释这一矛盾，研究团队对H2A.Z沉积相关基因进行了针对性的GWAS分析，发现两个风险变异可分别降低GAS41和TIP60表达，从而削弱H2A.Z沉积与炎症抑制能力。更值得关注的是，临床数据显示，溃疡性结肠炎和克罗恩病患者肠组织中GAS41、TIP60普遍低表达，且在抗TNF治疗无应答者中下降更为明显。
综上，该研究构建了“GAS41/TIP60识别组蛋白酰化—H2A.Z沉积—炎症消退”的完整通路框架。菌群失衡削弱丁酸信号及组蛋白酰化，遗传变异则损害酰化介导的H2A.Z沉积能力，二者协同造成巨噬细胞抗炎功能障碍。这一发现为IBD患者分层及靶向表观遗传治疗奠定了理论基础。
天津医科大学博士生孙朝冉、孟凡一为该论文共同第一作者；吴旭东教授为最后通讯作者，天津医科大学总医院曹海龙教授为共同通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.1093/procel/pwag069
制版人： 十一
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