Cancer Cell | Ralph Weichselbaum/何川等揭示放疗后髓系细胞命运开关：从MDSC到MDAC

放射治疗不仅能够直接杀伤肿瘤细胞，也会深刻重塑肿瘤免疫微环境。值得注意的是，放疗具有明显的“双刃剑”效应：一方面可促进抗原释放和T细胞激活，另一方面又会诱导髓系来源抑制性细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）扩增，从而削弱抗肿瘤免疫并促进治疗抵抗。因此，一个关键问题是： 放疗后髓系细胞为何会走向免疫抑制？这种命运是否可以被重新改写？

2026年9月17 日，芝加哥大学团队在Cancer Cell发表题为 Myeloid reprogramming generates myeloid-derived activating cells to potentiate radiotherapy and suppress metastasis 的研究论文。研究发现，局部放疗可通过p53–TET2信号轴，在骨髓阶段启动髓系细胞的系统性表观重编程。TET2通过调控染色质相关RNA（caRNA）的m⁵C修饰及染色质状态，推动单核细胞向免疫抑制性MDSC分化；而抑制TET2，则可使髓系细胞转变为一类具有抗原呈递和CD8⁺T细胞激活能力的免疫激活型细胞——myeloid-derived activating cells（MDACs）。

图1 放疗诱导TET2依赖的髓系细胞命运重编程

研究首先在接受立体定向放疗联合免疫治疗的晚期非小细胞肺癌患者中发现，M-MDSC中的TET2在放疗后进一步升高，而且这一变化在治疗无应答患者中更为明显。进一步在多种小鼠肿瘤模型中证实，髓系 Tet2 缺失可增强放疗后的肿瘤控制、减少肺转移，并削弱MDSC的免疫抑制功能。单细胞RNA测序和分化轨迹分析进一步显示，TET2更像一个决定髓系细胞命运的“分子开关”：TET2完整时，单核细胞更倾向于进入免疫抑制性轨迹； Tet2 缺失时，则转向炎症性、I型干扰素活化的另一条轨迹。

机制上，放疗首先激活p53并诱导TET2表达。与TET2经典的DNA去甲基化作用不同，本研究发现其关键功能主要依赖于caRNA的m⁵C调控。TET2升高后，caRNA m⁵C发生氧化，伴随染色质压缩和IRF3–IFN-I信号抑制；而在 Tet2 缺失条件下，caRNA m⁵C得以保留，并通过MBD6–PR-DUB/BAP1轴促进抑制性组蛋白标记H2AK119ub去除，从而恢复 Irf3 位点染色质开放和I型干扰素信号。

图 2 TET2-caRNA m 5 C 轴连接 RNA 表观修饰与染色质重塑

更重要的是，这种髓系命运分叉最早并不是发生在肿瘤局部，而是在骨髓。时间序列分析显示，放疗后骨髓单核细胞最早出现TET2依赖性的表观重塑差异，随后这一程序传播至外周血，并最终在肿瘤微环境中进一步放大。这提示，局部放疗可以触发全身性的髓系“预编程”，而肿瘤内MDSC的分化方向可能早在骨髓阶段就已经被部分决定。

Tet2 缺失带来的也不仅仅是“MDSC减少”。研究团队发现了一类CD11b⁺Ly6C⁺ITGAL⁺的免疫激活型髓系细胞，并将其定义为MDACs。这类细胞具有炎症反应、抗原呈递和T细胞激活特征，可促进CD8⁺T细胞增殖和IFN-γ产生，并表现出直接的抗肿瘤活性。药理学实验进一步显示，TET抑制可部分复制Tet2缺失的表型，增强CD8⁺T细胞功能，并改善放疗及PD-L1阻断治疗的抗肿瘤效果。

总体而言，该研究揭示了一个由“放疗应激—p53/TET2—RNA m⁵C—染色质重塑—髓系命运决定”构成的新机制框架，并提出MDAC这一免疫激活型髓系细胞状态。相比传统“清除MDSC”的策略，这项工作进一步提出了一个新的治疗思路：与其消灭免疫抑制性髓系细胞，或许可以直接重写它们的命运。

芝加哥大学的Ralph R. Weichselbaum、何川（Chuan He）和Hua Laura Liang教授为本文共同通讯作者；芝加哥大学、现广东省人民医院的吉斐博士，以及郑磊、陈大鹏和夏鹏为本文共同第一作者。

https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(26)00394-6

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