浙江大学，《Nature》+1

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（来源：谷粉学术）

铁死亡作为一种铁依赖性的程序性细胞死亡方式，近年来已成为癌症、神经退行性疾病等领域的研究热点。然而，线粒体等细胞器如何协同参与铁死亡执行的统一分子机制却始终未解，成为领域内亟待突破的关键瓶颈。

北京时间9月17日，浙江大学医学院、浙大二院研究员张强团队联合医学院、浙大二院心血管内科教授王福俤团队，医学院教授闵军霞团队等，在国际顶尖学术期刊《自然》（Nature）上发表了题为“Mitochondrial fission factor senses and governs ferroptosis”的突破性研究成果。团队通过定量磷酸化蛋白质组学，首次鉴定出线粒体分裂因子MFF是铁死亡选择性的核心调控因子，填补了细胞器动力学与铁死亡执行之间长期存在的认知空白。

该论文的通讯单位为浙江大学医学院、浙江大学医学院附属第二医院，第一通讯作者为张强研究员。浙江大学医学院2021级博士研究生戴松俊、2023级博士研究生张婷婷，2025级博士研究生戚媛媛，博士后杨鑫泉，浙江理工大学博士研究生戴小燕，为共同第一作者。

领域内存在巨大缺口

现在铁死亡已知靶点非常多：GPX4、SLC7A11、FSP1、ACSL4、NCOA4、MARCH7等等。绝大多数经典靶点，集中在“抗氧化防御”这条线上：要么是清除脂质过氧化物，要么是调控铁含量，属于阻止铁死亡发生的「刹车系统」。

可以把细胞想象成一座房子。过去找到的这些靶点，相当于房子的灭火器、防火阀，作用是扑灭火焰、阻止起火。但在铁死亡领域，有个巨大缺口始终未解：一旦“火苗”已经烧起来了，到底是什么，把这团小火变成彻底烧毁房屋的大火？

也就是当脂质过氧化已经发生之后，细胞是通过什么分子机器，把氧化损伤转变成实实在在的细胞死亡？细胞器在这里，到底是旁观者还是主动参与者？线粒体、过氧化物酶体形态碎裂到底是铁死亡的副产物，还是驱动死亡的核心执行程序？

这个问题困扰全球科研圈多年。

发现铁死亡细胞器重塑的“总控制器”

2022年以来，研究团队利用定量磷酸化蛋白质组学，比对铁死亡、凋亡、程序性坏死的蛋白磷酸化图谱，筛选得到特异性响应铁死亡的线粒体——过氧化物酶体分裂因子MFF。

基因敲除、回补突变体实验进一步证实，MFF的Ser155磷酸化是铁死亡专属分子开关，该位点磷酸化修饰而非MFF本身的结构功能主导铁死亡进程。

通俗来讲，当细胞出现氧化损伤（起火），会产生一种叫17-HETE的脂质信号分子，这个信号会给MFF蛋白按下特殊“启动按钮”。被激活后的MFF，会叫来“拆家工人”DRP1蛋白，同时把发电厂（线粒体）和排毒车间（过氧化物酶体）拆碎。两个细胞器功能受损后，它们之间互相“串扰”，不断释放大量有毒自由基，火势被越煽越大，氧化损伤急剧扩散，最终触发细胞铁死亡。

简单说：不是细胞烧坏了才把车间震碎；恰恰是主动打碎这两套车间，才把小规模氧化损伤升级成细胞彻底死亡。

打通「脂质信号—双细胞器重塑—铁死亡执行」完整链条

开发铁死亡领域首个生物传感器

此前的研究，要么只看线粒体，要么只谈过氧化物酶体，二者在铁死亡里的协同作用尚不清楚。

这项研究清楚地解析了一整套机制，证实MFF靶点同时控制线粒体+过氧化物酶体两套细胞器的分裂：上游脂质介质17-HETE→PKCβ/DUSP22双向调控MFF Ser155磷酸化→MFF招募DRP1→两套细胞器同时碎裂→细胞器互作增强、ROS交叉放大、mtDNA释放激活cGAS-STING炎症。这为细胞器形态重塑如何启动并放大铁死亡信号提供了统一的分子机制。

另外，研究团队创新性地开发了全球首个基于相分离原理的铁死亡生物传感器MFF-SPARK，像给活细胞装上“监控摄像头”，可以对MFF磷酸化事件实时动态追踪，为铁死亡研究提供了可视化工具。借助高内涵成像设备，团队独创性地搭建了“生物传感器+高内涵”活细胞筛选平台，并由此迅速鉴定出PKCβ激酶与DUSP22磷酸酶，二者一激一抑，双向调控MFF磷酸化水平，把控细胞铁死亡敏感性。

该研究完整构建CYP4A11-17-HETE-PKCβ/DUSP22-MFF信号轴，证明细胞器重塑并非铁死亡的伴随现象，而是主动放大细胞死亡的核心执行环节。此研究成果有着广阔的临床应用前景——如果对付肿瘤，可以打开MFF开关，让癌细胞发生铁死亡“死”掉；若是治疗老年痴呆、器官损伤，则可关掉MFF开关，保护正常细胞，不让其铁死亡。

审稿专家指出：本研究打通脂质信号、细胞器动力学和铁死亡的内在关联，同时提供检测工具与候选药物，为铁死亡相关疾病干预开辟新思路。

短时间连续登顶Cell、Nature

两大维度破解铁死亡

就在2026年4月，张强团队已经在《细胞》（Cell）发表重磅成果，从铁稳态调控维度找到核心守护蛋白MARCH7，解决“细胞铁过多”问题，该成果于6月被Nature reviews drug discovery杂志专题Highlight报道。此次Nature成果，则从细胞器动力学维度解析了铁死亡核心机理。

两大维度破解铁死亡调控网络，研究团队为全球铁死亡研究写下浓墨重彩的一笔，更为学界提供了前所未有的研究视角和思路。

来源：浙江大学