浙江
2026年9月17日，浙江大学医学院附属第二医院丁克峰、周泉、肖乾和周欣毅团队在《Nature Communications》在线发表题为《A lipoprotein-biomimetic nanoplatform for oncogenic KRAS mutation-specific lysosome-targeting protein degradation》的研究。溶酶体靶向蛋白降解技术能够清除膜蛋白和胞外蛋白，现有平台依赖细胞类型特异受体，难以区分同一谱系内的恶性细胞和正常细胞。他们构建了KRAS突变肿瘤靶向嵌合体KRASTAC，把靶向抗体偶联到载脂蛋白E吸附的脂质纳米颗粒表面，借助KRAS突变细胞增强的巨胞饮作用，将目标蛋白送入溶酶体降解。
研究团队用点击化学把DBCO修饰抗体接到叠氮LNP，再孵育APOE，最佳APOE与脂质质量比0.2，粒径126.8 nm，PDI 0.225。KRASTAC-biotin与AF647-SA在KRAS-MT HCT116细胞中显示更高摄取和LAMP1共定位，在KRAS-MT胰腺癌、结直肠癌、肺癌细胞中信号高于WT细胞，KrasG12D MC38比WT MC38高约11.76倍。这些结果确认，KRASTAC能在KRAS突变细胞中完成溶酶体递送。
KRASTAC-Env在2.5 nM抗体浓度、9小时内使KRAS-MT HCT116细胞的PD-L1降低约70%，NCI-H460和MIA PaCa-2同样敏感，KRAS-WT COLO320、NCI-H661、NCI-H226变化很小，NCI-H226表达KRAS G12D后恢复降解。KRASTAC-Ctx在2.5 nM、12小时使EGFR降低超过70%，9小时已超过70%，优于GalNAc-LYTAC和NanoSphere-CTX，KRAS-WT SW48、NCM460、CCD 841 CoN几乎不降解。KRASTAC-Pani、KRASTAC-Tras、KRASTAC-Bev和抗IL-6构建体，也实现靶蛋白降解。
EIPA阻断巨胞饮可逆转降解，氯丙嗪、Pitstop2和CLTC/CAV1敲低无效，全基因组CRISPR筛选发现LDLR和SLC35B2是摄取关键，敲除或肝素/硫酸肝素竞争降低摄取和降解，SR-BI敲低无影响，CQ和BafA1阻断溶酶体可逆转，硼替佐米无效。体内KRASTAC-Ctx在KRAS-MT HCT116和NCI-H460肿瘤富集并降解EGFR，KRAS-WT NCI-H226肿瘤反应弱，双侧肿瘤模型中KRAS G12D侧积累更高，瘤内EIPA降低积累。KRASTAC-Ave在KrasG12D MC38中2 mg/kg三次给药显著抑瘤，5/6小鼠存活超过60天，WT MC38无效，主要器官无明显病变。免疫分析显示CD8+ T细胞比例从3.93%升至11.12%，CD69和IFN-γ+TNF-α+细胞增加，Ly-108+干细胞样T细胞减少，TIM-3+效应样T细胞增加，树突细胞和GZMB+细胞毒性T细胞浸润增加。
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