Sci Adv丨程和平/顾小春教授合作团队揭示睡眠稳态新机制：小胶质细胞化身“稳定器”

我们为何会犯困？通常情况下，随着清醒时长增加，睡眠压力持续累积，而这种压力正是促进睡眠的核心驱动力之一。但大脑如何感知睡眠压力并将其转化为睡眠指令，至今仍是谜题。

北京大学程和平院士与东南大学顾小春教授团队近日在Science Advances上发表了题为Microglia stabilize sleep homeostasis via adenosine A3 receptor signaling 的研究文章，发现大脑中的“免疫哨兵”——小胶质细胞，在感知睡眠压力、防止睡眠碎片化中扮演着重要角色。

本研究的突出亮点，在于其所依托的革命性技术——微型化双光子显微镜。该成像系统由程和平院士团队领衔研发，能够在自由活动小鼠中实现大脑细胞活动的长时程、高分辨率成像，使研究者得以在接近生理状态的条件下“直播”脑细胞的动态变化。借助这一技术，团队在自然睡眠-觉醒周期的小鼠上，同步记录了小胶质细胞的钙活动、形态变化、脑内腺苷水平、行为学视频，以及脑电和肌电信号（图1），从而建立起小胶质细胞动态与小鼠行为学之间的精确关联。

图 1 微型化双光子显微镜采集自由活动小鼠小胶质细胞的钙活动和形态

研究发现，小胶质细胞的钙活动与小鼠行为和大脑状态均高度耦合。首先，同一清醒状态下，不同行为亦有差异——小鼠跑动时小胶质细胞钙活动水平迅速飙升，安静时回落，梳理毛发时又显著升高，在进入睡眠时达到较低水平，精细程度远超预期。其次，自然睡眠-觉醒周期中，小胶质细胞钙活动的差异依旧存在：清醒时钙活动最活跃，NREM睡眠时最低，且在状态转换时发生快速变化。更重要的是，这种钙活动并非被动跟随行为，而是真实反映睡眠压力——睡眠剥夺时间越长，钙活动频率越高，恢复睡眠后逐渐回归基线。结合该团队此前关于小胶质细胞形态受大脑状态和睡眠压力调节的发现（eLife, 2023），一系列证据指向小胶质细胞正在“读取”某种与睡眠压力相关的分子信号（图2）。

图2 不同行为学下小胶质细胞钙活动变化

腺苷作为经典的促眠物质，其胞外水平在清醒期最高、NREM睡眠期最低，与小胶质细胞钙活动高度同步。那么，小胶质细胞能否感知腺苷的动态变化？为回答这一问题，团队借助颅窗在体给药的方式，首先证实腺苷可调控小胶质细胞钙活动，进而通过逐一筛选四种受体亚型，锁定腺苷A3受体为调节胞内钙信号的关键靶点。为验证其生理功能，团队构建了小胶质细胞特异性腺苷A3受体敲除小鼠。结果显示，敲除后小胶质细胞钙活动随大脑状态的幅度显著减弱，尤其NREM与REM睡眠间的钙活动差异消失。此外，小胶质细胞形态失去了状态依赖性，主要表现为清醒时异常保持伸展状态。在大脑状态快速转换期间，不同状态间的钙活动相对差异也被显著拉低。尽管总睡眠时长未变，小鼠睡眠结构变得碎片化：清醒与NREM睡眠间的转换异常频繁，表现为更多短时觉醒，睡眠连续性被破坏。

该研究的核心结论是：小胶质细胞通过腺苷A3受体“读取”因睡眠压力而波动的腺苷信号，引发自身钙活动与形态变化，进而稳定睡眠结构、防止碎片化。这一发现不仅从细胞层面补上了腺苷促眠机制中长期缺失的一块“拼图”，更将小胶质细胞的功能从传统免疫领域拓展至睡眠稳态调控的核心地带。小胶质细胞不只是大脑的“清道夫”，它们通过腺苷A3受体时刻“监听”腺苷信号，将睡眠压力转化为自身的动态响应，像稳定器一样牢牢维持睡眠与清醒的平衡（图2）。这一发现也为失眠等睡眠障碍的治疗提供了极具潜力的新靶点。

图2 模式图：小胶质细胞调节睡眠稳态

该研究文章的第一作者为北京大学分子医学南京转化研究院赵重博士和东南大学顾小春教授，通讯作者为北京大学程和平院士和东南大学顾小春教授。该研究获得了南京景瑞康分子医药科技有限公司、超维景生物科技有限公司，以及北京大学王显花研究员和北京协和医学院许琪教授团队的大力支持。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aef3957

制版人： 十一

参考文献

1. eLife, 2023

Xiaochun Gu, Zhong Zhao, Xueli Chen, Lifeng Zhang, Huaqiang Fang, Ting Zhao, Shenghong Ju, Weizheng Gao, Xiaoyu Qian, Xianhua Wang, Jue Zhang, Heping Cheng. Imaging microglia surveillance during sleep-wake cycles in freely behaving mice.e Life. 2023 Dec 22;12:RP86749. doi: 10.7554/eLife.86749.

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