科学家首次将人类脑类器官与小鼠大脑融合 混合神经系统实现双向连接

美国斯坦福大学研究人员完成了一项具有里程碑意义的实验：他们将由人类干细胞培育出的皮层类器官移植到一种经过基因改造、部分大脑组织无法正常发育的小鼠体内，使人类神经组织与小鼠正在发育的神经系统建立了广泛而稳定的连接。实验结果显示，移植的人类组织不仅能够在小鼠体内继续生长，还能够与小鼠大脑和脊髓形成神经连接，并在动物清醒时保持活跃。

这项研究发表在《自然》杂志上。研究人员认为，这种将人类脑类器官置于活体动物神经系统中的方法，有望成为研究人类大脑发育、神经系统疾病以及个体化治疗的新工具，同时也让科学家首次能够更加接近真实生理环境地观察人类神经组织如何生长、连接和工作。

近年来，利用人类干细胞培育三维器官类器官已经成为生物医学研究的重要技术。研究人员可以利用类器官模拟大脑、肝脏、皮肤等人体组织，用于研究疾病发生机制、观察组织发育过程以及测试药物。不过，实验室培养皿中的类器官毕竟只是一个相对孤立的组织模型，缺乏真实人体内复杂的血液供应、神经连接以及不同器官之间的相互作用，因此在研究一些复杂疾病时仍然存在明显限制。

将类器官移植到活体动物体内可以解决其中一部分问题，但此前研究也遇到一个重要限制。人类大脑组织的发育速度与啮齿动物并不相同，如果将人类皮层类器官直接植入正常发育的小鼠或大鼠大脑中，宿主动物的神经系统可能很快成熟，从而限制人类组织继续生长和建立复杂连接的空间。

斯坦福大学研究团队因此采用了一种特殊的小鼠模型。他们通过基因方式让小鼠缺失形成海马体以及大脑外层皮质所需要的部分组织，从而为移植的人类皮层类器官预留出足够的空间。这样一来，人类神经组织能够随着小鼠大脑的发育继续成长，并以更加自然的方式与宿主神经系统建立连接。

研究人员随后将由人类干细胞培育的皮层类器官移植到这些小鼠的大脑中。结果显示，人类组织在小鼠体内不仅存活下来，而且持续扩张，最终约占小鼠皮层组织的92%。这一规模远高于传统类器官移植实验中通常能够达到的程度。

更加重要的是，这些人类神经组织并没有成为一个与小鼠大脑彼此独立的“外挂器官”。研究人员通过荧光标记观察到，人类类器官中的神经元向小鼠神经组织延伸出大量神经突起，并与宿主神经系统建立了连接。同时，对电活动进行检测也发现，人类组织与小鼠大脑之间存在神经信号交流。

实验还显示，这种连接已经具有一定的功能性。研究人员观察小鼠运动行为后发现，移植的人类神经组织能够影响小鼠四肢的运动活动，这意味着人类组织并非只是被动存在于小鼠大脑中，而是在一定程度上参与了宿主神经系统的功能。

来自圣文森特医院的神经科学家Bryce Vissel虽然没有参与这项研究，但认为这一成果可能为开发针对特定患者的神经疾病治疗方案提供新的研究路径。他表示，人类移植组织能够与小鼠大脑和脊髓连接，并在动物清醒时保持活跃，这为未来研究如何修复患病大脑提供了新的可能。

不过，这项实验也引发了明显的伦理问题。研究人员实际上已经创造出了一个由人类和小鼠神经组织共同组成的混合神经系统，而随着人类组织在宿主动物体内所占比例越来越高、成熟程度越来越强，如何判断这种动物是否出现了不同于普通小鼠的神经能力，就成为无法回避的问题。

Vissel认为，真正具有决定意义的后续实验，是主动增强或者抑制移植的人类神经组织，然后观察小鼠的感知、学习能力或者行为是否随之发生变化。如果小鼠的这些能力确实会随着人类组织的活动发生变化，就意味着人类神经组织已经在因果意义上参与了动物自身的能力。

莫纳什大学计算神经科学家Adeel Razi同样认为，随着未来移植组织的成熟程度、规模以及与动物神经系统的功能整合程度不断提高，相关伦理问题将越来越突出。他认为，真正值得研究的问题并不是简单地判断“小鼠大脑是否被人类化”，而是观察人类脑细胞在人类以外的动物环境中发育和学习后，其神经计算方式会发生怎样的变化。

研究团队表示，此次实验符合目前适用的伦理规范和安全要求。不过，研究人员也明确指出，如果未来要进一步提高小鼠大脑的人类神经组织比例，或者让移植的人类组织更加成熟，就必须提前建立相应的伦理规范，而不能等到技术成熟后再被动处理这些问题。

尽管存在伦理争议，这项技术仍然具有广泛的医学研究价值。研究人员希望利用这种人类脑组织与活体动物相结合的模型，更深入地研究人类大脑发育过程，并探索如何利用患者自身细胞培育神经组织，从而开发更加个性化的治疗方法。未来，这类模型还可能用于研究神经系统疾病，并帮助科学家在患者出现明显症状之前寻找疾病相关的生物学变化。

这项研究的重要意义在于，它进一步突破了传统脑类器官的限制。过去科学家只能在培养皿中观察一团相对孤立的人类神经组织，而现在，人类脑类器官已经能够在活体动物的大脑环境中持续发育，并与宿主的神经系统形成实际的功能联系。随着相关技术继续发展，人类神经组织究竟能够在动物体内发展到什么程度，以及这种混合神经系统应该如何进行伦理界定，都将成为未来神经科学研究需要面对的重要问题。