Science Advances(IF=13.9)速递｜ 王瑜珺/刘景根团队揭示慢性肾病相关瘙痒治疗药物纳呋拉啡的中枢作用机制

9月11日，中国科学院上海药物研究所/中科环渤海（烟台）药物高等研究院/浙江中医药大学王瑜珺/刘景根团队，在国际知名学术期刊《科学·进展》（Science Advances，2026 JCR Q1, IF=13.9）在线发表题为"Kappa opioids suppress histaminergic itch by inhibiting mediodorsal thalamus-projecting claustrum glutamatergic neurons"的研究论文。该研究首次揭示了大脑屏状核（claustrum，CLA）谷氨酸能神经元及其投射至丘脑背内侧核（MD）的神经环路在组胺能瘙痒中的关键调控作用，并阐明了临床止痒药物纳呋拉啡（Nalfurafine）作为κ-阿片受体（KOR）激动剂发挥中枢止痒效应的神经机制，为慢性肾病相关瘙痒（CKD-aP）的治疗提供了全新的理论依据。

研究背景

瘙痒是一种引发搔抓冲动的不适感觉，反复的"痒-搔抓"循环可造成严重皮肤损伤。选择性κ-阿片受体（KOR）激动剂纳呋拉啡，自2009年起在日本获批用于治疗慢性肾脏病相关性瘙痒（CKD-aP），但其在脊髓以上中枢的作用机制一直未被阐明。屏状核（CLA）是多模态感觉信息整合的关键枢纽，约90%由谷氨酸能神经元构成，且高表达KOR，但其在瘙痒中的功能尚属空白。

研究方法

本研究采用组胺诱导的急性瘙痒小鼠模型，综合运用c-fos神经元活动标记、RNAscope多重荧光原位杂交、光纤钙信号记录（fiber photometry）、化学遗传学（DREADD）、光遗传学、脑区定点微量注射以及顺行/逆行病毒示踪等前沿神经科学技术，从"脑区—神经元类型—神经环路—分子靶点"四个层面系统解析了屏状核调控组胺能瘙痒的机制及KOR激动剂的中枢止痒原理。

研究结果

01

屏状核谷氨酸能神经元：

瘙痒的"放大器"

组胺注射后，小鼠屏状核（CLA）等多个脑区神经元活动显著增强，被激活的CLA神经元中95.58%为谷氨酸能神经元。光纤钙信号记录显示，这类神经元在搔抓发作前约4秒即开始激活，提示其可能编码痒觉感知本身。化学遗传学操控进一步证实了因果关系：抑制该群神经元可显著减少搔抓，激活则放大低剂量组胺诱发的搔抓。这表明屏状核可能是瘙痒的"放大器"。

02

CLA→MD环路：

组胺能瘙痒的特异性通路

病毒示踪证实，CLAGlu神经元向丘脑背内侧核（MD）发出密集投射，形成CLAGlu-MD通路。在组胺、氯喹、5-HT 和 C48/80 四种致痒剂中，仅组胺能同时激活CLA和MD，提示该环路对组胺能瘙痒具有选择性。

同时光遗传学实验显示：抑制该通路可减少搔抓，激活则增强搔抓，且在雌雄小鼠中均得到验证。

03

KOR：

纳呋拉啡中枢止痒的"分子开关"

纳呋拉啡与另一种KOR激动剂U50488H，无论全身给药还是直接微量注射入CLA，均能显著抑制组胺诱导的搔抓行为，并减少CLA内c-fos阳性神经元数量；而预先向CLA内注射KOR拮抗剂则可完全阻断两者的止痒效应。

在CLAGlu神经元或CLAGlu-MD环路中条件性敲除KOR后，纳呋拉啡与U50488H的抗搔抓效应显著减弱，且敲除本身并不影响小鼠的自发活动能力，证实了该机制的特异性。

研究结论

本研究首次明确了屏状核谷氨酸能神经元及CLAGlu-MD环路是组胺能瘙痒的关键中枢调控节点，并证实该环路上高表达的KOR是纳呋拉啡等KOR激动剂发挥止痒效应的重要中枢靶点。这一发现不仅深化了人们对瘙痒中枢机制的认识，也为进一步研究慢性肾脏病相关性瘙痒（CKD-aP）等慢性瘙痒疾病提供了新的理论依据和潜在干预靶点。

专家简介

王瑜珺 研究员

• 研究员，博士生导师，课题组长

• 现任中国科学院上海药物研究所/中科环渤海（烟台）药物高等研究院课题组长、研究员。

• 长期从事阿片受体功能、药物成瘾和抑郁症机制研究和相关创新药物开发。在Neuron、Nature Communications、Molecular Psychiatry和Journal of Medicinal Chemistry等期刊发表论文40余篇。

• 入选“泰山学者”工程、并加入中国科学院青年创新促进会。曾获“中国药理学会青年药理学家奖”、“SA-SIBS优秀青年科技人才奖励”及江苏省科学技术二等奖。研究获得多项科研项目资助，包括2030-“脑科学与类脑研究”重大项目、国家自然科学基金面上项目与青年项目、上海市“科技创新行动计划”自然科学基金面上项目等。兼任上海市生理科学会理事、中国药物滥用防治协会成瘾与脑科学分会常委、中国药理学会生化和分子药理学会委员等学术职务。

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