Cancer Cell | 晚期结直肠癌的肿瘤演化与转移嗜性

撰文| Enigma

结直肠癌恶性程度高，转移性患者5年生存率不足20%，随着发病率不断攀升， 已成为 50岁以下人群 首要 的肿瘤死亡原因。患者转移发生时机和受累器官差异显著，研究其转移嗜性、转移时序与预后特点，探究分子亚型、原发灶位置及基因组的影响，有助于实现个体化随访，寻找抑制转移的潜在靶点。 虽然 已有研究表明侵袭性结直肠癌的发生依赖多个驱动基因变异，部分靶点也开发出相应靶向药物 ， 但该类药物在结直肠癌中疗效有限，化疗仍是晚期患者的主要治疗方式。故而需要深入研究驱动突变的克隆状态、在转移灶中的分布、等位基因失衡效应以及二次突变特征，为改进结直肠癌治疗方案提供支撑。

近日，纪念斯隆 凯特琳癌症中心Rona Yaeger和Walid K. Chatila等 在Cancer Cell期刊 发表题为Integrated clinicogenomic analysis reveals the evolution and metastatic tropisms of advanced colorectal cancer的研究论文。该研究纳入7000余例结直肠癌样本，开展大样本临床基因组整合分析。研究 揭示 ，结直肠癌高频驱动突变大多为克隆事件，等位基因失衡可放大致癌效应；KRAS等位失衡为肿瘤早期事件，并可继发MDM2扩增。微卫星稳定型结直肠癌存在序贯式转移规律，脑、肾上腺转移多出现于疾病晚期；RAS通路可增加多器官转移风险，而WNT通路整体发挥转移抑制作用。研究结合原发灶位置与基因组特征建立器官特异性转移风险评分，为结直肠癌个体化随访监测提供参考依据。

研究首先将7238份肿瘤样本划分 为 基因组、FACETS拷贝数、完整临床三个子队列，纳入MSS（microsatellite stabl e ）、MSI H（microsatellite instability high）、POLE/POLD1超突变（pathogenic POLE/POLD1 ultramutated）三种分子亚型。统计不同分子亚型患者的真实世界治疗模式证实 ， 化疗仍是转移性结直肠癌主要治疗手段； 对 131例治疗前后配对样本进行对比发现，治疗干预未明显改变肿瘤突变负荷、基因组改变分数等基因组本底特征。

进一步针对MSS结直肠癌开展驱动突变克隆性与突变剂量 特征 的分析，结果表明高频致癌驱动突变更倾向为克隆突变，TP53、KRAS等基因存在突变等位的正向选择，APC则存在独特调控模式，单APC突变伴随等位失衡、双APC突变均可放大其致癌效应；基于原发 转移配对样本分析发现，原发灶中携带克隆属性且伴随等位失衡的驱动突变更易保留在转移灶，WGD能够改变等位失衡的发生机制，多数突变的等位失衡来源于野生型等位丢失，但KRAS克隆突变优先发生突变等位扩增，生存分析还提示仅在左半结肠/直肠亚组中KRAS突变等位扩增与不良预后相关，SMAD4、APC 突变也具备各自的生存关联特征。

基于上述克隆状态与拷贝数变异的发现，考虑到p53通路在基因组不稳定性中的重要作用，研究继续探究TP53通路状态和拷贝数变异的内在关联 。 分析显示p53通路变异与FGA升高显著相关，p53野生型MSS肿瘤中12号染色体扩增显著富集，KRAS突变可继发MDM2扩增，二者表达水平呈正相关；TP53野生型合并KRAS突变样本的MDM2表达最高，MDM2扩增可部分代偿p53通路功能缺陷，降低肿瘤获得TP53突变的进化压力，药物敏感性分析观察到MDM2扩增的TP53野生型肿瘤对MDM2抑制剂存在敏感性趋势，同时借助配对样本阐释了WGD在原发灶与转移灶之间的演化规律。

理清肿瘤内部基因组进化特征之后，研究转向转移表型的临床解析，借助NLP技术处理影像报告，系统评估肝、肺、腹膜、生殖系统、骨、脑、肾上腺共7个器官的转移特征，结果发现MSS患者更易发生多器官转移，MSI H患者腹膜转移占比更高而肝转移占比偏低；MSS结直肠癌呈现序贯转移模式，肝转移发生时间最早，脑、肾上腺多为晚期转移事件，还存在肺 骨 脑、腹膜 生殖系统等明确的转移共发生集群；不同转移部位预后存在明显差异，肝与腹膜转移死亡风险更高，脑、肾上腺转移确诊后总生存期较短，单器官转移患者预后优于多器官广泛转移的患者。

明确转移表型的异质性之后，为解释不同患者转移嗜性差异背后的分子机制，研究在校正原发肿瘤位置的前提下评估各信号通路对转移风险的调控作用，并据此构建转移风险预测工具。结果显示RAS通路激活可提升全部器官的转移风险，MYC、TGF β通路发挥促转移作用，WNT通路整体抑制远处转移但会增加肝转移风险，各通路对器官转移的调控具有器官特异性；结合原发灶位置与基因组通路改变构建器官特异性转移风险评分，在内部队列可以有效区分转移风险，外部独立队列验证仅肝、肺、腹膜转移评分效能稳定，骨、脑转移评分未达到统计学显著性，此外研究还识别出合并肺骨转移且携带TGF β通路变异是脑转移的高危特征 。

综上所述，该研究依托临床基因组队列，结合影像NLP处理转移位点信息，系统解析晚期结直肠癌的基因组进化、驱动突变克隆性与等位失衡特征、多器官转移时序及共发生模式，明确各信号通路对转移嗜性的器官特异性调控效应，并构建器官特异性转移风险评分。研究证实MSS结直肠癌中克隆驱动突变、等位失衡在肿瘤演进与转移保留过程中的关键作用，揭示KRAS MDM2的拷贝数进化规律， 描述 不同分子亚型的真实世界转移表型差异；内部队列显示转移风险评分可有效分层转移发生风险，部分器官转移评分在外部队列中验证有效。 该研究 提升 了对晚期结直肠癌转移异质性的理解，可为个体化随访监测策略的制定提供基因组依据。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2026.08.004

制版人： 十一

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