if17+浙大+浙中医范骁辉团队揭示麝香酮靶向FKBP5促进小鼠髓鞘再生并缓解帕金森病

【写在前面】：本期推荐的是由浙江大学药学院药物信息研究所、浙江大学长江三角洲中医药现代化创新中心国家重点实验室、浙江中医药大学基础医学院、浙江大学与宁波市中医院临床多组学研究联合实验室等研究团队合作近期发表于Journal of Advanced Research(IF17.1）的一篇文章，揭示麝香酮通过在MPTP诱导的小鼠模型中靶向FKBP5促进髓鞘再生并缓解帕金森病。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Muscone promotes remyelination and alleviates Parkinson’s disease by targeting FKBP5 in MPTP-induced mouse model

引言

现有多巴胺能治疗帕金森病（PD）的副作用和有限疗效凸显了对新治疗策略的迫切需求。促进髓鞘更新可能是一条有前景的途径。然而，针对PD治疗的髓鞘再生疗法仍有待探索。

目的

本研究旨在评估天然化合物麝香酮（Mus）对PD病理和症状的治疗效果，并阐明其潜在机制。

方法

使用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶诱导的PD模型，我们评估了Mus的治疗效果，并通过黑质的转录组学分析研究了其促髓鞘形成机制。使用促髓鞘形成剂氯马斯汀证实了通过增强髓鞘再生来减轻帕金森神经退行性变的可行性。Mus靶向改善髓鞘再生的关键蛋白是通过结合分子对接、表面等离子体共振分析和体内外药理学阻断来鉴定的，并在少突胶质细胞谱系细胞中阐明了下游机制。

结果

Mus挽救了PD小鼠的神经元退化以及运动和非运动症状，其新机制涉及支持少突胶质祖细胞存活和分化以增强髓鞘再生。对FK506结合蛋白5（FKBP5）的药理学阻断否定了Mus治疗的PD小鼠的促髓鞘形成作用和治疗效果，表明Mus主要通过FKBP5依赖性髓鞘再生来保护PD。从机制上讲，Mus直接靶向FKBP5，在PD的背景下激活AKT-FoxO3通路，从而提高少突胶质细胞谱系细胞中髓鞘碱性蛋白的表达。

结论

我们的研究强调了Mus作为通过调节FKBP5-AKT-FoxO3信号通路对抗PD的新型治疗剂的巨大前景，并提出促进髓鞘再生是PD干预的一条有前景的途径。

图文摘要

【前言】

帕金森病（PD）是中枢神经系统（CNS）中第二常见的神经退行性疾病，全球每10万名65岁以上的人中约有100至200人受到影响。病理学上，帕金森病的特征是黑质（SN）中多巴胺能神经元的进行性退化和缺失及其向纹状体（STR）的投射，以及错误折叠的α-突触核蛋白（α-syn）的积累，形成路易体。PD患者通常表现出运动症状，如运动迟缓、僵硬和静息性震颤，以及“非运动”症状，包括认知和记忆功能障碍、睡眠障碍、抑郁等。目前针对帕金森病的治疗药物主要侧重于增强多巴胺能功能，并受到其多巴胺能相关副作用和长期使用后疗效不足的限制。此外，现有多巴胺能药物对认知障碍的改善很少，导致长期残疾，这是帕金森病管理中的一个主要问题。因此，迫切需要开发针对多巴胺能功能障碍以外的帕金森病病理学基本过程的替代治疗方法。

髓鞘是少突胶质细胞（OLs）产生的脂肪鞘，包裹神经元轴突，为神经元存活提供必要的神经营养支持。除了多巴胺能神经元变性外，髓鞘缺陷也被发现是与帕金森病症状严重程度呈正相关的基本病理特征。此外，新的实验证据表明，帕金森病中的OL功能障碍会导致渐进性神经元损失并加速帕金森病的进展，强调了OL可塑性在帕金森病病理学中的重要性。作为中枢神经系统的内在再生过程，少突胶质祖细胞（OPC）可以增殖、迁移并分化为表达髓鞘碱性蛋白（MBP）的成熟OLs，以实现髓鞘的自我更新。最近的研究表明，OPC向髓鞘形成OLs的分化受损会加剧各种脑病理中的神经元损失和/或功能缺陷，而旨在改善髓鞘再生的遗传和药理学操作已被证明可以保护成年小鼠的神经元损失并促进功能恢复。在这方面，增强OPC介导的髓鞘再生可能是治疗PD的合理策略。然而，针对OPC分化和髓鞘再生治疗PD的新疗法的研究仍然有限。

麝香酮（Muscone，Mus）是一种源自麝香的天然酮类化合物，已被证明具有多种药理活性，包括抗氧化、抗炎、抗凋亡和抗纤维化作用。作为一种具有相当脂质溶解度的大环化合物，Mus可以很容易地穿透血脑屏障（BBB），使其适用于治疗中枢神经系统疾病。事实上，Mus已被证明对各种中枢神经系统疾病的临床前模型具有治疗作用，包括阿尔茨海默病（AD）、抑郁症和急性缺血性卒中（AIS）。然而，Mus治疗PD的药效学作用及其潜在机制仍有待探索。

在本研究中，我们证明Mus改善了MPTP中毒的PD小鼠的运动和非运动症状以及神经病理学缺陷。有趣的是，发现Mus可以促进OPC分化并增强PD的髓鞘再生，这足以挽救PD小鼠的多巴胺能神经元损失和帕金森病症状，正如我们的概念验证实验所证明的那样。重要的是，我们证明Mus直接靶向FK506结合蛋白5（FKBP5），以HSP90依赖的方式恢复AKT磷酸化，从而抑制FoxO3的核转位，增强MBP表达，促进PD的髓鞘再生。我们的研究结果表明，Mus有望以FKBP5依赖的方式成为一种有前景的PD保护剂，具有涉及OPC介导的髓鞘再生的新治疗机制。

【结果部分】

1.Mus治疗对MPTP诱导的帕金森病小鼠运动和认知缺陷的影响。

2.Mus对帕金森病（PD）小鼠多巴胺能神经元损伤及α-突触核蛋白病理学的影响。

3.Mus治疗对帕金森病小鼠SN髓鞘缺陷的影响。

4.鉴定FKBP5为Mus促进帕金森病（PD）患者髓鞘再生的靶点（）。

6.FKBP5在Mus对MPTP中毒PD小鼠模型中TH表达及行为功能治疗作用中的作用。

6.AKT -FoxO3信号通路在Mus对帕金森病（PD）中促髓鞘形成作用中的参与机制。

【结论与讨论】

综上所述，本研究揭示了Mus可通过依赖于FKBP5的机制对帕金森病（PD）发挥显著的保护作用。我们的研究结果阐明了Mus对改善PD患者OPC分化与成熟的FKBP5依赖性作用，其潜在机制涉及对 AKT -FoxO3信号通路的调控。这些发现凸显了Mus作为治疗PD的新型药物的巨大应用前景，并可通过将FKBP5调控的髓鞘再生作为重要治疗靶点，为拓展PD的干预策略提供新思路。

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