Nature | 下一代3D癌症模型拓展癌症依赖性图谱（DepMap）依赖关系图谱

撰文 | 格格

精准肿瘤学虽已通过基因组解析推动了部分癌种的靶向治疗，但绝大多数患者的肿瘤仍缺乏针对其分子特征的定制方案【1】。癌症依赖性图谱（DepMap）项目通过大规模癌症模型的基因组分析和功能筛选，已鉴定出多个进入临床试验的靶点，加速了个性化治疗的发展【2，3】。然而，传统细胞系模型存在固有局限，包括对多种癌症亚型的覆盖不足以及依赖含血清的二维贴壁培养体系，这些条件可能影响药物应答和基因必需性的真实反映【4】。为弥补这一缺陷，类器官和球体等三维患者来源模型（NextGen模型）凭借其特殊的培养条件，有望更好地保留肿瘤微环境特征并扩展可研究的癌种范围【5，6】。因此，如何系统评估这些新一代模型在依赖图谱构建中的独特价值，并与传统细胞系数据进行有效整合，是该领域亟待解决的重要问题。

近日，来自美国麻省理工学院与哈佛大学Broad研究所的Francisca Vazquez和Tsukasa Shibue研究团队在Nature杂志发表题为A dependency map enhanced withnext-generation 3D cancer models的研究论文，该研究旨在系统评估下一代3D癌症模型在依赖图谱构建中的价值，并发现其能扩展DepMap覆盖的分子亚型，揭示传统细胞系中沉默的转录程序及其相关基因依赖，同时阐明培养条件对基因必需性的重塑作用，为精准肿瘤学提供了更全面的脆弱性研究资源。

首先，研究人员为了系统评估下一代3D癌症模型（类器官和球体）在依赖图谱构建中的价值，收集了314个NextGen模型并进行了全基因组测序、转录组测序和147个全基因组CRISPR筛选。通过与传统细胞系比较，发现NextGen模型在转录组层面更接近原发肿瘤，尤其是中枢神经系统肿瘤（93% vs 11%）和食管-胃肿瘤（83% vs 24%），且能覆盖传统模型中缺失的突变亚型（如NRAS、ESR1、SPOP等），表明NextGen模型在代表肿瘤转录状态和遗传异质性方面具有显著优势。

接着，研究人员在NextGen CRISPR数据中鉴定了三类生物标志物关联的依赖性：表达成瘾（51个基因，含14个癌基因和21个转录因子）、旁系同源依赖性（106对）及癌基因功能获得/抑癌基因功能缺失相关依赖性（83对）。其中，ENO1旁系依赖性和KRAS突变与SCD抑制剂的关联在NextGen模型中更强，提示传统含血清培养条件掩盖了这些依赖关系。值得注意的是，ESR1和ERBB2的成瘾性在乳腺癌类器官中缺失，反映出部分激素依赖型癌基因在类器官培养中表达逐渐丢失的局限性。

研究人员进一步聚焦于胶质母细胞瘤（GBM），发现NextGen GBM模型保留了胶质/经典亚型转录程序（高表达SOX2和OLIG1），而传统GBM细胞系则偏向间充质亚型。与此相关，CDK6依赖性在胶质状态GBM中显著增强，且与CDKN2A拷贝数缺失密切相关：CDKN2A缺失的胶质GBM模型对CDK4/6抑制剂（abemaciclib、palbociclib）更敏感，S期阻滞更显著，提示CDK6抑制可作为该类肿瘤的潜在治疗策略。此外，在胃肠道类器官中鉴定出PDAC-经典/粘液化生（MUC）转录程序，该程序在传统细胞系中被沉默，而与WNT信号通路调节因子（MESD、WLS、TCF7L2、FZD5）的依赖性显著相关，且这种关联独立于WNT通路遗传突变，表明转录状态而非基因突变是驱动该依赖性的核心因素。

最后，研究人员通过比较3D类器官与2D贴壁模型，系统解析了培养条件和生长方式对基因必需性的影响。发现2D模型中CDK4和MDM2依赖性更强，反映其快速增殖及p53通路激活；而3D与2D的差异主要集中于粘附-细胞骨架（整合素ITGB1、ITGAV和肌动蛋白调控因子NCKAP1、PTK2）和脂质代谢（SPTLC1、SPTLC2、SQLE）两类功能基因集，且前者受生长方式影响、后者受培养基脂质含量调控。相反，WNT信号依赖性（FZD5和WLS）不受短期培养条件变化影响，而是由稳定维持的PDAC-经典/MUC转录程序决定。整合的NextGen与传统数据集现已通过DepMap门户开放访问，为癌症脆弱性探索提供了更全面的资源。

总之，该研究通过构建147个下一代3D癌症模型的多组学与CRISPR筛选数据集，系统拓展了DepMap的分子亚型覆盖范围，揭示了传统细胞系中因转录程序沉默和培养条件干扰而掩盖的新型生物标志物关联依赖性，并阐明生长方式与培养基成分分别通过影响粘附-骨架和脂质代谢通路重塑基因必需性，为精准肿瘤学提供了涵盖更广泛临床相关性的癌症脆弱性研究资源和靶点发现平台。

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10843-7

制版人： 十一

参考文献

1. Waarts, M. R., Stonestrom, A. J., Park, Y. C. & Levine, R. L. Targeting mutations in cancer.J. Clin. Invest.https://doi.org/10.1172/JCI154943 (2022).

2. Arafeh, R., Shibue, T., Dempster, J. M., Hahn, W. C. & Vazquez, F. The present and future of the Cancer Dependency Map.Nat. Rev. Cancer25, 59–73 (2025).

3. Boehm, J. S. et al. Cancer research needs a better map. Nature 589, 514–516 (2021).

4. Selby, M. et al. 3D models of the NCI60 cell lines for screening oncology compounds.SLAS Discov.22, 473–483 (2017).

5. Lee, J. et al. Tumor stem cells derived from glioblastomas cultured in bFGF and EGF more closely mirror the phenotype and genotype of primary tumors than do serum-cultured cell lines.Cancer Cell9, 391–403 (2006).

6. Raghavan, S. et al. Microenvironment drives cell state, plasticity, and drug response in pancreatic cancer.Cell184, 6119–6137 (2021).

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