不做羊驼免疫，也能拿到纳米抗体候选：AI 从头设计流程拆解

纳米抗体只有一条重链，分子量大概是常规抗体的十分之一，能钻进常规抗体够不着的表位口袋。它的难处不在好不好用，而在怎么拿到。传统路线得免疫羊驼、建库、淘选，一轮下来几个月，成本不低，还不一定筛得到针对目标表位的克隆。

AI 从头设计提供了一条更短的路。下面把从靶点蛋白到候选纳米抗体的完整路径拆开讲清楚：每一步用什么工具，结果怎么判断，以及一次真实设计任务交付了什么。

图 1　抗体结构与从头设计示意。A 为抗体 Y 型结构，包含重链与轻链的可变区、恒定区，决定特异性的是 CDR 区；B 为从头设计路线，只需要抗原加上框架区序列，就能生成全新的结合抗体。来源：IgGM论文《IGGM: A Generative Model for Functional Antibody and Nanobody Design》。

一、AI 设计纳米抗体，现在到什么水平了？

判断一项技术能不能用，看它在公开基准上的成绩最直接。

IgGM 是腾讯 AI Lab 与中国科学院微电子所联合提出的生成式模型，论文发表在 ICLR 2025。它同时生成抗体的序列和结构，可以针对给定抗原做从头设计，不需要事先知道框架区的实验结构，而这恰好是实际项目里最常缺的信息。

在纳米抗体数据集 SAb-2023H2-Nano 上，IgGM 的设计结果（论文表 3）：

指标

IgGM

DiffAb

CDR1 序列恢复率 ↑

CDR2 序列恢复率 ↑

CDR3 序列恢复率 ↑

DockQ ↑

成功率 SR ↑

常规抗体设计上，IgGM 在最柔性的 CDR-H3 区把序列恢复率做到 36%，比当时最好的 dyMEAN 高 22.4%。换成 AlphaFold3 预测的结构做初始化，对接成功率从 0.433 提到 0.627。

图 2　IgGM 与 dyMEAN、DiffAb 的预测结构对比。灰色为真实结构（Ground Truth），粉色为重链，蓝色为轻链。来源：IgGM论文《IGGM: A Generative Model for Functional Antibody and Nanobody Design》。

二、从靶点蛋白到候选纳米抗体，完整流程是什么？

科晶生物的高亲和纳米抗体设计服务把这条路径固定成四步：

1.结合位点确定。在靶标蛋白上标定用于设计的目标表位，报告里以黄色残基片段呈现。

2.IgGM 设计。围绕这个位点生成 500 个纳米抗体候选，同时给出序列与预测结构。

3.HDOCK 对接筛选。500 个候选逐一与诱饵蛋白做分子对接，按对接分数排序。

4.AlphaFold3 精细建模。取对接排名前 30 的候选，一对一做复合物建模，用 pTM 和 ipTM 复核结合是否可靠。

图 3　靶标蛋白结合位点的确定。青色为纳米抗体，绿色为靶标蛋白，黄色标注界面残基。来源：《IGGM设计纳米抗体结题报告》。

三、IgGM 具体能做什么？

它不是只会生成一条序列：

1.从头设计：给出抗原和框架区序列，生成全新的抗体序列与结构。

2.亲和力定向进化：在已有序列基础上优化，提高与抗原的结合力。

3.逆向设计：从抗原或表位反推能结合的抗体序列，不需要已知结构。

4.结构预测：由氨基酸序列预测抗体三维结构。

5.人源化：改造鼠源等非人源抗体，降低免疫原性。

6.CDR 设计：单独设计 CDR 环或框架区。

框架区序列不完整也能跑，这一点对实际项目很关键。做新抗原时，框架结构常常拿不到，而这正是多数共设计方法的卡点。

图 4　IgGM 模型框架。预训练的 ESM-PPI 模块提取序列特征，链间特征嵌入模块与结构编码器并行处理，经 16 层 Sgformer 融合后，由 8 层预测模块同时输出序列与结构。来源：IgGM 论文《IGGM: A Generative Model for Functional Antibody and Nanobody Design》。

四、HDOCK 对接分数多少算好？

HDOCK 把模板匹配和自由对接结合到一起，输出一个对接分数。规则很直白：分数是负值，越负表示这个结合模型越可能成立。

科晶生物在报告里用的判读方式，是把它换算成置信度：

Confidence_score = 1.0 / [1.0 + e^(0.02 × (Docking_Score + 150))]

按这个式子，对接分数 −200 时置信度约 0.7。文档给出的判读区间是：

• 置信度大于 0.7：两个蛋白结合的可能性很大。

• 0.5 到 0.7 之间：有可能结合。

• 小于 0.5：不太可能结合。

有一点得说清楚。对接分数只是预测值，计算时溶剂和蛋白柔性都被简化了，分数高不代表体内一定结合。它用来排序、缩小候选范围，不替代实验验证。

五、AlphaFold3 的 pTM 和 ipTM 怎么看？

HDOCK 给排序，AF3 给结构层面的复核，两个指标分工不同。

pTM 是预测的整体 TM 分数，看的是整个蛋白质三维结构折叠得准不准。ipTM 是界面预测 TM 分数，只看复合物里两个蛋白接触的那一块预测得准不准。

判断互作时，ipTM 比 pTM 更值得盯，它直接对应结合面。两个分数越高，说明 AF3 对复合物结构和结合位点的预测越可信。

图 5　AlphaFold3 输出的复合物模型，ipTM = 0.46，pTM = 0.58，右侧为预测误差矩阵（PAE）。来源：《IGGM设计纳米抗体结题报告.docx》。

六、一次真实任务：500 条候选全部达到 −200 阈值

这个项目最终交付 500 条纳米抗体候选，数据总表里几列关键信息：

1.hdock 对接分值：500 条全部达到 −200 结合阈值，结合位点区域出现大量氢键，构象稳定。

2.iptm、ptm、iptm+ptm：分数越高，AF3 对复合物结构和结合位点的预测越可信。

3.标注规则：绿色行为阳参抗体参数，标红的序列表示未脱靶且对接评分优秀，建议优先验证。

其中一条阳参抗体的对接分值是 −253.71，ipTM 0.74，pTM 0.82。

图 6　结果数据总表。左列为候选序列，右侧依次为 hdock 对接分值、iptm、ptm、iptm+ptm；绿色行为阳参抗体参数，标红行为未脱靶且对接评分优秀的优先验证候选。来源：《IGGM设计纳米抗体结题报告.docx》。

结语

科晶生物（合肥科晶生物技术有限公司）做计算驱动的抗体与纳米抗体设计，技术栈覆盖 IgGM 生成式设计、HDOCK 分子对接和 AlphaFold3 复合物建模，交付候选序列、结合位点信息与结构文件。

项目卡在「靶点明确、手上没有可用抗体」的时候，可以先做一次结合位点分析，判断 AI 设计这条路走不走得通。