浙江
肝脏衰老会导致肝功能与再生能力下降，老年肝病和肝切除风险随之升高。 2026年9月15日， 军事医学科学院医学组学国家重点实验室杨晓明、于淼团队完成题为《Hepatitis prevents age-related liver senescence and facilitates liver regeneration by activating AMPK》的研究，他们采用老年HPS敲除小鼠、部分肝切除、重组HPS和AMPK激动剂干预，分析HPS对肝脏衰老、自噬和再生的影响。
老年小鼠和老年人循环及肝内HPS水平下降，12月龄小鼠部分肝切除后HPS上调反应明显减弱。老年HPS-KO小鼠出现肝脂肪变性、脂褐素积累、SA-β-gal活性升高、p16和p21表达增加以及SASP基因上调，自噬相关基因表达受抑，LC3B-II转化减少和p62积累提示自噬流受损。部分肝切除后，老年HPS-KO小鼠死亡率升高，肝细胞BrdU和PCNA阳性率下降，肝质量恢复延迟，再生肝自噬紊乱和凋亡加重。成人HPS-KO小鼠肝再生未见明显缺陷，CaMKKβ和STAT3激活升高可能提供代偿。
HPS在肝细胞中经ANXA2-ERK-p90RSK-LKB1通路激活AMPK，HPS处理使ERK、p90RSK、LKB1、AMPK和ACC磷酸化依次增加，ERK抑制剂U0126、p90RSK抑制剂SL0101和LKB1敲低均削弱AMPK激活。老年HPS-KO小鼠静息和再生肝中LKB1/AMPK磷酸化降低，mTOR Ser2448、ULK1 Ser757和S6K磷酸化升高，TFEB核转位减少，eNOS磷酸化下降。肝内ATP水平未见差异，能量缺乏不是AMPK低活化的原因。
用AMPK激动剂AICAR处理老年HPS-KO小鼠，可降低p16、p21和SASP基因表达，减少脂褐素，改善部分肝切除后肝细胞增殖、肝质量恢复和生存，并恢复自噬。外源重组HPS给老年野生型小鼠，可增强部分肝切除后ERK、p90RSK、LKB1、AMPK和ACC磷酸化，促进BrdU和PCNA阳性肝细胞增加，改善肝质量恢复。在老年HPS-KO小鼠中，HPS也降低衰老标志并提高生存，药代结果显示HPS吸收快、半衰期约1.57小时、皮下生物利用度100%，高剂量和7天给药未见明显毒性。研究团队提出，增强HPS信号可能成为改善老年肝脏再生和肝功能衰退的治疗策略。
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