上海
迷走神经作为肠-脑轴中的关键纽带，在维持机体稳态以及介导胃肠道与大脑之间的通讯方面发挥着至关重要的作用。据报道，沙门氏菌引起的胃肠道感染会引发肠道炎症，并表现为焦虑样行为，然而迷走神经在其中的机制作用尚待阐明。
基于此，2024年4月23日，西北农林科技大学刘志刚研究团队在《Brain Behavior and Immunity》杂志发表了“Alleviating effect of vagus nerve cutting in Salmonella-induced gut infections and anxiety-like behavior via enhancing microbiota-derived GABA”揭示了迷走神经切断术通过增强微生物群来源的γ-氨基丁酸缓解沙门氏菌诱导的肠道感染及焦虑样行为。
本研究证实，单侧颈迷走神经切断术可明显缓解沙门氏菌感染所致C57BL/6小鼠焦虑样行为；同时降低血清内毒素、脾脏载菌量，调节IL-6、IL-1β、TNF-α等炎症因子并下调IL-22、CXCL1表达。外源性GABA可模拟手术作用，减轻肠道炎症与焦虑；而GABA受体阻断剂印防己毒素可逆转其抗炎作用，但不影响行为改善。提示迷走神经切断可通过增加肠道GABA发挥抗感染及抗焦虑效果，为靶向肠-脑轴防治肠道感染及相关行为异常提供新思路。
图一 迷走神经切断术对沙门氏菌感染所致全身炎症、焦虑及肠道损伤的作用
本研究探讨迷走神经切断术对沙门氏菌诱导全身感染及焦虑样行为的调控作用。小鼠先行迷走神经切断术再予沙门氏菌攻毒，观察行为与生理指标变化。
结果显示，该手术可显著改善感染所致体重下降、脾脏水肿、细菌定植及血清内毒素升高；旷场实验（）与埋珠实验表明，其能缓解感染小鼠运动减少、中央区进入次数降低等焦虑样行为。
同时，迷走神经切断术可减轻空肠炎症浸润、绒毛损伤及结肠隐窝丢失、溃疡等病理改变，减少杯状细胞丢失，并抑制结肠TNF-α、IL-1β、IL-10、IL-6等促炎因子mRNA表达，恢复IL-22与CXCL1水平，有效抑制肠道炎症级联反应。
图二 迷走神经切断术对沙门氏菌诱导的神经激活的影响
为探究迷走神经介导的潜在脑部激活，研究采用c-Fos蛋白表达作为神经元活动的指标。
结果显示，沙门氏菌感染导致孤束核（NTS）内的c-Fos阳性细胞显著增加，而迷走神经切断术显著减少了这一现象。在杏仁核中也观察到了类似的神经元激活模式，且该激活同样因迷走神经切断术而减弱。
这些结果表明，沙门氏菌能够刺激这些脑区的神经元激活，而迷走神经切断术可缓解这一效应。
图三 GABA治疗对沙门氏菌诱导的生理状态改变及焦虑样行为的影响
作者进一步探讨GABA对沙门氏菌感染所致全身炎症与焦虑的改善作用。GABA预处理可提升感染小鼠体重，降低血清内毒素与脾指数，改善旷场及埋珠实验中的焦虑样行为并减轻空肠、结肠组织炎症损伤，保护杯状细胞，同时下调结肠与海马促炎因子、上调抗感染相关因子。
进一步机制显示，迷走神经切断术可缓解感染相关症状，外源性GABA无额外叠加作用；GABA受体抑制剂印防己毒素可阻断其抗炎作用，但不影响对焦虑行为的改善效果。
总结
本研究揭示了沙门氏菌可通过迷走神经激活宿主的中枢神经系统，从而导致焦虑样行为和局部中枢神经系统炎症。同时，阻断迷走神经抑制了由沙门氏菌感染和结肠损伤引起的肠道菌群及其代谢物的紊乱。此外，本研究阐明了口服GABA干预在赋予机体抵抗沙门氏菌感染能力方面的作用，强调了迷走神经在将肠道感染信号传递至大脑过程中的关键作用，并提出靶向肠-脑轴可能为预防胃肠道感染及相关行为异常提供一种新颖且有效的策略。
文章来源
https://doi.org/10.1016/j.bbi.2024.04.034
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