江苏
抗体寡核苷酸偶联药物AOC，把抗体特异识别能力与寡核苷酸的序列特异性结合，给RNA药物装上导航系统，但距离药物的成熟还有一连串问题要解决！
今天结合2026年临床进展，跟大家分享一下胖猫的观点。
01
AOC不是ADC换一个Payload
结构上AOC和ADC非常像，都是抗体通过Linker连接有效载荷。
于是有人觉得把 ADC药物的 MMAE、DXd等小分子毒素换成siRNA或ASO，就是AOC！
实际上两类药物天差地别！
ADC的小分子毒素分子量小、活性高，进入细胞只需释放很少分子就能破坏微管或DNA并杀死细胞。寡核苷酸体积大、负电荷密集、亲水性强，需更多有效分子抵达特定胞内区，才足够调控RNA。
两者药理目标也不同。ADC以杀伤靶细胞为终点；AOC要进入靶细胞的胞质或细胞核，再通过调节目标RNA改变蛋白表达。
所以，AOC不能照抄ADC的抗体—Linker—载荷三段论。
02
细胞内的故事
AOC管线的早期数据，常见的是把组织 payload包流量 与裸寡核苷酸比，荧光图上，目标组织出现了更多信号，差异明显。
但这些数据只能说明药物到了组织，只回答了“货车有没有进城”，没回答货物是否送到了正确房间。
AOC从进入人体到产生药效，要连续穿过一条很长的漏斗！
系统暴露、目标组织富集、靶细胞结合、受体介导内吞、内体运输、payload释放、内体逃逸、胞质或细胞核暴露、RNA调控、蛋白变化，最后才起效。
其中最棘手的是有效的胞内递送。
AOC与细胞表面受体结合后通过内吞囊泡，先进入早期内体，再根据受体和分子属性进入回收路径、晚期内体或溶酶体。
对多数ASO说进入内体还不算结束，只有从囊泡中出来，进入胞质或细胞核才能接触靶RNA起作用。
吊诡的是不同的RNA对胞内路线的要求还不一样。
siRNA要进入胞质并被装载进RNA诱导沉默复合体，随后切割目标信使RNA；
用于剪接调节的ASO或PMO通常要进入细胞核，接触前体信使RNA；
CpG等免疫刺激性寡核苷酸则停留在合适的内体区室，与TLR9等受体相遇。
都是把核酸送进细胞，但实际要送的地点完全不同。
因此AOC不好弄一套对所有类型RNA都成立的方案，必须围绕具体机制设计抗体、Linker、释放方式和核酸化学。
03
临床突破
今天的AOC管线，都集中在一个巨卷无比的靶点，转铁蛋白受体1（TfR1）；TfR1广泛存在于多种组织和细胞中，正常铁稳态和高增殖细胞都与其有关。
Avidity围绕TfR1搭建了多条疾病管线。
Del-zota连接用于DMD外显子44跳跃的PMO；Del-brax搭载了抑制DUX4的 siRNA ，用于面肩肱型肌营养不良；Del-desiran则利用siRNA降解DM1中的致病性DMPK RNA。
诺华收购Avidity后，这几条管线成为AOC平台的重要看点。
Del-zota和Dyne的z-rostudirsen都借助TfR1介导肌肉递送，提高DMD患者骨骼肌中有效PMO暴露，促进外显子跳跃和肌营养不良蛋白恢复。
Del-zota已经获FDA优先审评；Dyne的z-rostudirsen也于2026年7月获FDA受理并得到优先审评，目标审评日期为2027年1月21日。
遗憾的是2026年9月，Del-desiran的Ⅲ期HARBOR研究没达到主要终点，给AOC浇了一盆冷水。
研究以视频测量的手部张开时间为主要终点，结果没显示出相对安慰剂的统计学意义；但部分次要终点和探索性分析观察到了活动信号，完整数据仍在分析中。
Del-desiran此前显示出DMPK RNA降低和剪接纠正，药物可以进入肌肉并改变RNA生物学活性。
DM1是一种多系统、异质性很高的疾病，除骨骼肌，还可能累及心脏、中枢、呼吸、内分泌和胃肠系统。
只纠正骨骼肌中的DMPK RNA，未必能在有限观察期内推动复杂功能终点改善；病程中已形成的组织损伤，也不一定随RNA下降而逆转。
诺华收购Avidity时，早期心脏项目被拆入Atrium Therapeutics。其ATR1072 利用siRNA 靶向PRKAG2，用于遗传性心肌病治疗，该项目IND已被FDA批准。
CNS领域探索也非常活跃，当前不少CNS反义寡核苷酸仍依赖鞘内给药，如果AOC能跨越血脑屏障，就牛掰了。
Denali的DNL628靶向MAPT，用于阿尔茨海默病，目前已经进入Ib期。临床要看的除脑组织浓度，还有药物能否离开血管内皮进入目标神经元，在不同脑区均匀、持久的降低Tau蛋白。
Tallac的TAC-001没把寡核苷酸当基因沉默工具，而是将靶向CD22的抗体与TLR9激动性CpG偶联，利用抗体靶向B细胞，再通过CpG激活免疫。
TAC-001已进入临床，并在2025年获FDA快速通道资格。
结语：到今天AOC已越过纯概念阶段，但还没完成临床闭环！
AOC要获产业地位，不能只靠几个DMD或DM1项目。
它需要证明还能再其他组织和疾病中起作用，把特定领域的能力转化为广泛领域的临床患者受益～
2026年，AOC在一个很微妙的位置。
一边，两项肌肉递送产品进入FDA优先审评，距离商业化非常接近；另一边，Del-desiran的Ⅲ期失败又把行业从兴奋中拽回来。
结果如何，我们拭目以待！
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