工程化iTreg“双引擎”设计，开发兼具强效免疫抑制、长期稳定与良好安全性的iTreg细胞治疗新策略

近期 ， 复旦大学 附属中山医院章树业/徐建青/张晓燕团队在移植领域 期刊American Journal of Transplantation在线 发表 题为Enhancing stability and function of induced regulatory T cells through membrane-anchored transforming growth factor-β1 and interleukin-10 secretion to protect against graft-vs-host disease的研究论文 。研究团队开发了一种全新的工程化iTreg平台MAT-iTregs（ Membrane-Anchored TGF-β1 induced Treg ） ，通过“膜锚定TGF-β1+IL-10高分泌”双重设计，从根源上提升iTreg的稳定性与抑制能力，实现高效、安全、可临床转化的细胞治疗，为器官移植耐受诱导、自身免疫病治疗提供新的细胞治疗策略。

调控 体内 “ 免疫 失衡 ” ： 亟需安全稳定 可规模化 的 Treg 治疗策略

异基因造血干细胞移植与器官移植是 诸多终 末期疾病的重要治疗手段，但供者免疫细胞攻击受者组织所引发的移植物抗宿主病（ GvHD ），仍是移植后最主要的并发症与死亡原因。重建免疫耐受、把 “ 攻击性免疫应答 ” 拉回平衡，是当前移植医学的核心挑战。

调节性 T 细胞（ regulatory T cells, Tregs ）是维持免疫耐受、抑制过度炎症反应的重要免疫细胞 亚 群 。 通过增强或恢复 Treg 功能重建免疫耐受，是细胞治疗领域的重要研究方向。 过继输注 Treg 防治 GvHD 被视为极具前景的策略， 但是 却长期卡在两个瓶颈上： （ 1 ） 天然 Treg （ nTreg ）在外周血中比例极低、 规模化 扩增有限、制备周期长； （ 2 ） 通过 naïve CD4 + T 细胞 体外诱导 得到 的 iTreg 虽来源充足、可规模化制备 ， 却在 体内 炎症微环境中 表型 极不稳定 ， Foxp3 表达易丢失，甚至 “ 叛变 ” 为分泌 IFN-γ 的 Th1 样效应细胞 。 如何获得 表型 稳定、 抑制 功能强、 可规模化扩增 的 i Treg 细胞，是推动其临床转化的关键瓶颈。

破解之道： MAT- iTregs 的 “ 双引擎 ” 设计

围绕 上述 需求，研究团队开发了工程化诱导调节性 T 细胞 MAT- iTregs ，通过多项体内外实验系统验证其治疗潜力 ， 该研究 设计亮点有三：

一是膜锚定 TGF-β1 （稳定引擎） ：借助 效应型 n Treg 膜 表面 高表达 的 GARP 分子，将潜伏型 Pro TGF -β1 锚定在细胞膜 表面 ，形成局部 TGF-β1 “ 信号池 ” ，以自分泌方式持续维持 自身 谱系稳定，防止 iTreg 在炎症环境中去分化；

二是 高水平分泌 IL-1 0 （功能引擎） ：工程化细胞持续分泌免疫抑制因子 IL-10 ，强化对效应 T 细胞及抗原提呈细胞的抑制；

三是 tNGFR 标记 + 磁珠纯化 ：引入截短型 NGFR 作为 纯化 标记，实现 >99% 高纯度 ，兼容 GMP 生产 制备， 同时 便于体内追踪。

体外实验中， MAT- iTregs 对 CD8 ⁺ 效应 T 细胞的抑制能力显著强于常规 iTreg ，且能更高效地下调树突状细胞 HLA-DR 、 CD80/CD86 等 共刺激及抗原呈递相关分子 表达， 这一结果表明， MAT- iTregs 不仅能够直接抑制效应 T 细胞，还可调控抗原呈递细胞功能，形成 “ 效应细胞 - 抗原呈递细胞 ” 双重免疫调控网络，从而更有效地维持免疫稳态。

为评估 MAT- iTregs 在体内的治疗效果，研究团队采用异种 GvHD 小鼠模型进行检测。结果显示，接受 MAT- iTregs 治疗的小鼠体重下降幅度明显减轻，临床评分显著降低，生存期明显延长。 细胞 浸润 分析显示， MAT- iTregs 能够显著减少小肠、皮肤、 肺脏 和肝脏等 GvHD 靶 组织中的人免疫细胞浸润，改善相关组织损伤。 这些指标表明， MAT- iTregs 能够有效缓解 GvHD 相关的系统性免疫损伤，改善疾病进程。

更重要的是，在长达 60 天的 安全性实验中 ， 常规 iTreg 在体内逐渐获得 Th1 样效应表型、引发进行性体重下降；而 MAT- iTregs 在 各 组织中持续维持 GARP ⁺ /LAP ⁺ 工程化表型与抑制功能，未见 明显的 效应 T 细胞转化或组织毒性， 进一步支持其良好的体内安全性。

总体而言， MAT- iTregs 具备工艺简洁、纯度可控、安全性与疗效俱佳等优势，模块化载体设计也为后续引入 存活开关 等优化留下空间。这一平台不仅为 GvHD 防治与 器官 移植免疫耐受提供新的细胞治疗选项，未来还有望 应用 至 系统性红斑狼疮、炎症性肠病 、类风湿性关节炎 等 自身免疫 疾 病 ， 展示了工程化 i Treg 细胞在免疫治疗领域的应用潜力 。

复旦大学附属中山医院博士生张硕和上海市公共卫生临床中心助理研究员李昂 为 论文 共同第一作者， 复旦大学 附属中山医院章树业研究员， 复旦大学 附属中山医院 / 复旦大学 生物医学研究院徐建青教授 、 张晓燕教授为共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ajt.2026.08.003

制版人：十一

学术合作组织

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