Mol Psychiatry丨为何常吃油炸食品记忆力变差？新研究揭示PQBP1 介导的可变剪接参与高脂饮食诱导认知损伤

不少人日常会经常摄入炸鸡、甜奶茶等高热量食物，大家大多只留意这类饮食带来的体重变化，却不曾想，长期高热量摄入竟可能拖累记忆力与大脑认知功能。

高热量饮食损害大脑认知已经被多项研究证实，但过去大多聚焦炎症、外周胰岛素抵抗这类间接影响，神经元内部究竟发生了怎样变化，一直没有完全厘清。

2026年9月12日，东京科学大学Hitoshi Okazawa教授团队在《Molecular Psychiatry》上发表研究“PQBP1-dependent alternative RNA splicing underlies high calorie diet-induced cognitive impairment”。

该研究发现，高热量高脂饮食通过抑制 PPARγ 介导的转录下调神经元内剪接因子 PQBP1，引发 Cask、Cacnb1、Cyfip2、Syt1 等突触相关基因发生异常可变剪接，损害突触囊泡释放，造成兴奋性、抑制性突触损伤与认知下降；使用 PPARγ 激动剂吡格列酮或 AAV 递送 PQBP1 及其下游靶基因，能够改善小鼠突触及认知缺陷，阐明高脂饮食损伤认知的神经元自主分子通路。

核心亮点速览

• 高脂饮食无论短期还是长期，都会降低神经元内PQBP1

• PQBP1下降 → 突触基因异常可变剪接 → 突触囊泡释放受损 → 认知下降

• 该通路是神经元自主的，小胶质细胞、星形胶质细胞不参与

• 吡格列酮或AAV-PQBP1可逆转突触与认知缺陷

高脂饮食下调神经元 PQBP1

研究设置正常饮食、高脂饲喂1周、高脂饲喂6周三组小鼠。

结果显示，高脂饮食无论短期还是长期，均可在神经元内降低 PQBP1 的 mRNA 与蛋白水平，该变化仅发生于神经元，小胶质细胞、星形胶质细胞中 PQBP1 无明显改变。

机制上，PQBP1 基因启动子存在 PPARγ 结合元件，高脂饮食升高胰岛素，激活 MEK‑ERK 通路使 PPARγ 磷酸化失活，减弱其对 PQBP1 的转录激活。PQBP1 下降后，小鼠大脑皮层树突棘密度降低，树突棘清除增多，突触标记物 PSD95、VAMP2 表达下降，成熟突触数量减少，突触结构受损。

因此，高脂饮食经胰岛素-PPARγ通路下调神经元PQBP1，导致树突棘减少、突触结构受损。

PQBP1 缺失引发突触基因异常可变剪接

研究者对比高脂饮食小鼠与神经元特异性PQBP1敲除小鼠的RNA测序数据。

筛选两者共同发生可变剪接改变的突触相关基因，通过蛋白互作网络中介中心性分析，鉴定核心分子 Cask、Cacnb1、Cyfip2，短期高脂条件下 Syt1 也出现剧烈剪接异常。基因发生外显子跳跃后编码出截短蛋白，丧失和下游 STXBP1 的结合能力。突触 pH 荧光蛋白成像证实，这些异常剪接的异构体损伤突触囊泡释放。

膜片钳结果显示，高脂小鼠的微小兴奋性、抑制性突触后电流频率下降，AAV 过表达 PQBP1 可逆转该电生理异常，说明 PQBP1 同时调控兴奋性与抑制性突触的突触前功能。

因此，PQBP1缺失引发Cask、Cacnb1、Cyfip2、Syt1等突触基因异常剪接，损害囊泡释放，同时影响兴奋性与抑制性突触。

药物与基因治疗可逆转高脂诱导的突触与认知损伤

使用 PPARγ 激动剂吡格列酮处理高脂小鼠，能够上调 PQBP1，恢复突触标记物水平，改善小鼠空间记忆、恐惧条件反射等认知行为。向小鼠脑内注射 AAV‑PQBP1，同样修复突触结构、恢复认知功能。

直接过表达下游全长 Cask、Cacnb1、Cyfip2 也具备治疗效果，但修复效果弱于上游 PQBP1，其中 Cacnb1 改善作用相对最强。在 PQBP1 条件敲除小鼠中，吡格列酮不再产生治疗效果，证明吡格列酮的保护作用依赖 PQBP1。短期高脂模型中，吡格列酮、AAV‑PQBP1、AAV‑Syt1 也可实现部分表型挽救。

因此，吡格列酮或AAV-PQBP1可修复突触与认知缺陷；吡格列酮作用依赖PQBP1，上游干预优于下游单基因补充。

整体总结

该研究围绕高脂饮食诱发认知损害的分子机制展开，证实高脂饮食通过胰岛素‑PPARγ 通路抑制神经元 PQBP1 转录，造成突触相关基因异常可变剪接，破坏突触前囊泡释放功能，损伤兴奋性与抑制性突触，最终带来认知能力下降。

借助药物吡格列酮以及 AAV 介导的基因补充，可修复突触功能并改善认知；下游靶基因单独补充疗效不及上游 PQBP1。同时该研究排除小胶质细胞内 PQBP1 参与此病理过程，揭示一条神经元自主的代谢‑RNA 剪接‑认知损伤通路，也提示 PPARγ 激动剂、PQBP1 相关基因干预，具备干预高热量饮食相关认知衰退的潜在价值。

小编寄语

日常生活里，奶茶、油炸食品等高热量美食随处可见，很多人仅关注高脂饮食对体重的影响，却忽略它对大脑记忆的潜在伤害。

这项研究告诉我们，高脂饮食会通过脑内复杂分子通路损害突触功能。虽然实验结果尚不能直接等同于人体效果，但也提醒我们日常饮食尽量保持均衡。未来，随着对 PQBP1 通路进一步研究，有望开发出新手段，帮助抵御代谢因素带来的认知衰退风险。

https://doi.org/10.1038/s41380-026-03868-x

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