Phytomedicine-中药单体结合分子互作1区top: 黄芩素通过调节ITGA9抑制FAK/PI3K/AKT信号缓解肥胖诱导的肾纤维化

【写在前面】：本期推荐的是由昆明医科大学基础医学院病理生理学系、昆明医科大学第一附属医院心血管外科、昆明医科大学第一附属医院心血管临床医学中心等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF11.3）的一篇文章，揭示黄芩素通过调节ITGA9抑制FAK/PI3K/AKT信号缓解肥胖诱导的肾纤维化。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Scutellarin alleviates obesity-induced renal fibrosis by regulating ITGA9 to suppress FAK/PI3K/AKT signaling

肥胖会加重慢性肾病的病理损伤，最终导致终末期肾纤维化。大量研究表明，黄芩苷（SCU）是云南传统中草药灯盏细辛的主要活性成分，能有效减轻组织纤维化。然而，SCU对肥胖诱导的肾纤维化的保护作用的分子机制尚不清楚（背景）。在这项研究中，我们首先建立了高脂饮食（HFD）诱导的大鼠肾纤维化模型。我们评估了肾功能、肾形态、纤维化相关蛋白表达和凋亡表型。这些分析表明，SCU能有效缓解HFD喂养大鼠的肾纤维化。一致地，这些发现在棕榈酸盐（PA）诱导的肾纤维化HK-2细胞模型中得到了进一步验证。随后，大量RNA测序确定整合素α9（ITGA9）是SCU的潜在靶点。分子对接（平均亲和力-6.92±0.17 kcal/mol；预测Ki≈8.46μM）和表面等离子体共振（SPR；KD=5.73×10⁻⁶ M） 持续支持SCU和ITGA9之间的直接相互作用，尽管精确的结合位点尚未确定，也不能排除SCU的其他分子靶点。ITGA9在HK-2细胞中进一步沉默或过表达，以验证其在肾纤维化中的功能作用。随后的分析确定FAK/PI3K/AKT信号通路是ITGA9的关键下游级联。该途径在HFD喂养的大鼠肾组织和HK-2细胞中得到了进一步验证（结果）。我们的研究表明，SCU至少部分通过ITGA9减轻了肥胖相关的肾损伤和肾小管上皮纤维化反应，从而在这种脂质超载的情况下抑制了FAK/PI3K/AKT信号传导。PA处理的HK-2细胞最直接支持ITGA9依赖性，而体内数据支持关联性和通路一致性（结论）。

图文摘要

【前言】

慢性肾病（CKD）的患病率持续上升，由于其高昂的治疗成本，给全球带来了巨大的健康负担。据估计，自2016年以来，慢性肾病相关死亡占全球总死亡率的1.94%，这一负担在低收入和中等收入国家更为明显。由细胞外基质过度积聚驱动的肾纤维化是CKD发展过程中肾功能进行性下降的主要决定因素。目前肾纤维化的临床策略主要集中在延缓疾病进展和管理并发症上。然而，有效的靶向治疗仍然缺乏。因此，阐明CKD进展过程中肾纤维化的分子机制，确定潜在的治疗靶点，开发新药，对CKD的预防和治疗具有重要的研究意义和临床价值。

肥胖是一种慢性代谢性疾病，其特征是脂肪过度积累和体重异常增加。肥胖本身也是肾损伤的独立危险因素。肥胖引起的代谢紊乱进一步加剧了肾纤维化重塑。然而，肥胖驱动肾纤维化的确切分子机制尚不完全清楚。黄芩素（SCU）是一种从灯盏细辛中提取的黄酮类化合物。由于其对改善微循环的强效作用（Zhang等人，2024），以及其抗氧化和抗炎特性，SCU已被广泛应用于临床实践。越来越多的证据表明，SCU能有效改善肾损伤引起的肾功能损害。然而，其在肾纤维化中的确切分子机制仍有待充分阐明。

因此，深入研究SCU的作用机制将为其在肥胖诱导的肾纤维化中的治疗潜力提供关键的理论支持。在这项研究中，我们旨在阐明SCU的抗纤维化作用和潜在机制，为其作为肾纤维化治疗策略的潜在发展提供基础。

【结果部分】

1.SCU可缓解SD大鼠中由 HFD 诱导的肾损伤。

2.SCU可减轻棕榈酸酯诱导的肾小管上皮细胞损伤。

3.通过批量RNA测序技术鉴定SCU的候选治疗靶点。

4.ITGA9 是 SCU 的潜在治疗靶点（）。

5.ITGA9参与棕榈酸诱导的HK-2细胞损伤过程。

6.SCU以主要依赖于ITGA9的方式减轻棕榈酸酯诱导的HK-2细胞损伤。

7.ITGA9 通过激活 FAK/PI3K/ AKT 信号通路促进肾脏纤维化反应。

【结论与讨论】

综上所述，本研究表明，天然化合物SCU至少部分通过ITGA9介导减轻了 HFD 诱导的肾损伤、肾小管上皮纤维化反应及细胞凋亡，这一过程伴随FAK/PI3K/ AKT 信号通路的抑制。然而，本研究存在若干局限性需予以注意。首先，尽管SPR和分子对接实验支持SCU与ITGA9之间存在直接相互作用，但其精确的结合位点及结构决定因素仍有待阐明，且不能完全排除其他参与SCU抗纤维化作用的分子靶点。其次，除激活FAK/PI3K/ AKT 通路外，ITGA9可能还参与其他信号转导级联反应，这值得进一步研究。第三，我们的大部分机制性数据均来自经棕榈酸酯处理的HK-2细胞（该模型可模拟脂毒性所致的肾小管上皮损伤，但未能全面反映组织水平肾纤维化的复杂性——在该过程中，成纤维细胞、炎症细胞、内皮细胞及其间的相互作用亦参与其中；因此，我们的体外实验结果应视为反映肾小管上皮的纤维化反应，而非整个纤维化过程）。第四，单细胞分析是在非肾脏来源的293T细胞系中进行的，属于探索性研究；而自噬作用仅通过透射电子显微镜进行评估，未进行直接通量测量。第五，本研究未纳入任何体内ITGA9基因敲低或过表达模型，因此SCU作用对ITGA9的依赖性是基于肾小管上皮细胞而非完整肾脏中确立的；第六，多项体外实验均基于三个生物学重复样本，且其正态性是根据实验设计推断而非通过正式统计学检验得出的；相应效应估计值应视为指示性指标，需通过规模更大、统计效能独立的后续研究予以验证。总体而言，这些发现为SCU的抗纤维化作用机制提供了理论依据，并为进一步评估SCU作为候选抗纤维化药物的潜力提供了支持。

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