患者来源类器官（PDO）：药物研发的下一个工具？

做药的都知道，药物研发的成功率低得可怜，临床前候选药只有9%能最终上市。很大一个原因是临床前模型不能真实反映人体情况。

正好读到一篇发在《British Journal of Pharmacology》上的综述，讲患者来源类器官（PDO）在药物开发中的应用和局限。干货很多，直接上重点。

类器官行业微信群已开启

欢迎国内类器官研发领域从业者实名加入，互通技术、交流行业进展。

联结同校同行，互相学习，共寻机遇。

现有模型的痛点

药物研发从基础研究到临床前再到临床，用了一堆模型，但每个都有硬伤。这篇文章里有一张图（Fig.1），把药物开发管线中PDO衍生模型和已有模型的对比画得很清楚。

2D细胞系是最常用的，便宜、快、可重复，但问题也最大：永生化的细胞系基因组高度不稳定，跟体内真实肿瘤差得远。特别是癌症研究，2D细胞系把肿瘤的异质性全丢了，筛出来的药到临床上经常不灵。

原代细胞比细胞系更接近真实组织，但寿命短、异质性高，很难建立稳定的检测体系。而且原代细胞在培养过程中会去分化，很快就不是原来的样子了。

患者来源肿瘤异种移植（PDTX）是把人的肿瘤移植到免疫缺陷小鼠身上，能保留肿瘤异质性和微环境，是目前最接近临床的临床前模型。但问题也很明显：贵、慢、需要免疫缺陷小鼠、有法律限制，而且小鼠的微环境跟人还是不一样。

动物模型是临床前的金标准，但物种差异是硬伤。很多在小鼠身上有效的药，到临床上就不行了。而且3R原则（替代、减少、优化）要求尽量减少动物实验，需要更好的体外模型。

PDO就是在这个背景下火起来的。它是从患者组织来源的成体干细胞（ASC）培养出来的3D类器官，能保留来源组织的细胞类型、结构和功能，而且可以长期培养、自我更新。

图1 PDO衍生模型与已有模型在药物开发管线中的概述

PDO能做什么？几个具体应用

第一个是囊性纤维化（CF）的个性化用药。这是PDO最成功的应用之一。CF是CFTR基因突变导致的遗传病，不同突变对不同的CFTR调节剂反应不一样。用患者的肠道类器官做Forskolin诱导的肿胀（FIS）检测，能预测患者对哪种药物敏感。

这个检测已经在临床上用了：荷兰的一项临床试验（NCT03613311）用PDO预测CF患者对F508del/G551D突变组合的治疗反应，指导个性化用药。这是真正的精准医疗，PDO在中间起到了关键作用。

第二个是癌症药物筛选和疗效预测。肿瘤类器官能保留肿瘤内异质性，这是2D细胞系做不到的。研究发现，PDO的药物敏感性跟患者的临床反应有很好的相关性。

比如一项头颈癌研究，用PDO预测放疗敏感性，跟临床反应的相关性很好。还有一项21例转移性胃肠道癌的研究，PDO预测药物反应的敏感性100%、特异性93%、阳性预测值88%、阴性预测值100%。这个数据很亮眼，说明PDO有潜力成为真正的临床决策工具。

第三个是高通量药物筛选。PDO可以跟自动化液体处理平台兼容，实现高通量筛选，同时测试多种药物。这对罕见病和个性化治疗特别有价值，因为可以快速找到对特定患者有效的药物。

第四个是ADME-Tox研究。这是目前PDO最有潜力但也最不成熟的领域。肠道类器官可以研究药物吸收和代谢，比传统的Caco-2细胞更接近真实肠道。肝脏类器官可以用于毒性测试，但目前还没有成熟的成人肝脏PDO，主要用胎儿来源的。

还有"类器官芯片"（organoid-on-a-chip），把类器官跟微流控芯片结合，模拟体内的物理和生化微环境，包括流动、剪切力、氧气梯度等。这是下一代体外模型的方向。

PDO不是万能的：局限性很现实

PDO虽然好，但局限性也很明显。这篇文章里有一张表（Table 1），把不同研究领域中PDO相对于已有模型的改进和局限性列得很清楚。做药的人需要知道这些边界，不能盲目乐观。

第一，贵和慢。PDO的培养成本比2D细胞系高很多，而且建系率不是100%，特别是某些肿瘤类型（比如胰腺癌）建系率偏低。从拿到患者样本到建立稳定的PDO库，可能需要几个月时间，这对临床决策来说太慢了。

第二，批次间差异大。不同患者来源的PDO差异大是正常的（这正是它的价值所在），但同一患者的不同批次、不同传代之间也可能有差异，这给标准化检测带来了挑战。需要严格的质量控制，包括类器官大小、形态、活力的定量评估。

第三，缺乏微环境。目前大多数PDO是纯上皮培养，没有免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞，也没有细胞外基质和血管。而肿瘤的微环境对药物反应影响很大，特别是免疫治疗。现在有共培养的尝试，把免疫细胞、成纤维细胞跟类器官一起培养，但体系还不成熟。

第四，3D结构带来的检测挑战。类器官是3D球形结构，药物渗透、细胞活力检测、成像都比2D难。细胞极性也可能限制药物的可及性。这些技术问题需要解决，才能让PDO检测更可靠。

第五，监管和标准化还在起步阶段。目前还没有针对PDO的监管指南，虽然FDA的21st Century Cures Act允许使用创新模型替代动物实验，但PDO作为注册申报的证据还需要更多验证。国际上正在制定类器官的指南，包括原代组织的表征、类器官培养的身份和周期分析、定量PCR或流式细胞术确认身份等。

表1 类器官检测系统的改进和局限性

做药的人怎么看PDO

从药物研发的角度，PDO的价值主要在几个环节：

靶点发现和验证阶段：PDO可以用来研究特定细胞类型的功能，比如通过分化或转录因子过表达富集特定细胞类型（如肠道内分泌细胞），然后研究靶点在这些细胞中的作用。这比用细胞系更接近生理状态。

先导化合物优化阶段：用PDO做ADME-Tox预测，特别是肠道吸收和肝脏毒性，可以更早淘汰有问题的化合物，减少后期失败。虽然目前还不成熟，但方向是对的。

临床前疗效验证阶段：用患者来源的肿瘤类器官做药物敏感性测试，可以更好地预测临床疗效，特别是针对特定患者亚群。这对罕见病和个性化治疗尤其有价值。

临床试验设计阶段：用PDO筛选最可能有效的患者亚群，设计更精准的临床试验，提高成功率。这是"伴随诊断"的思路，PDO可以作为功能性的伴随诊断工具。

但也要清醒认识到：PDO目前还不能替代动物实验，更不能替代临床试验。它是现有模型的补充，不是替代。文章也明确说了，类器官是对动物模型的补充（compliment），而不是完全替代。

未来的方向很清楚：共培养（加入免疫细胞、基质细胞）、类器官芯片（模拟体内微环境）、多器官类器官系统（研究药物在不同器官间的相互作用）、标准化和监管指南。这些技术成熟后，PDO在药物研发中的作用会越来越大。

做药的人应该关注这个领域，但不要盲目跟风。先想清楚你的研发环节中PDO能解决什么具体问题，再决定要不要投入。CF和胃肠道肿瘤是目前PDO应用最成熟的领域，其他领域还在探索中。

总结

这篇mini review虽然只有6页，但信息密度很高，把PDO在药物开发中的机会和挑战讲得很清楚。几个关键点：

1.PDO的核心价值：保留来源组织的细胞类型、结构和功能，比2D细胞系更接近生理状态，比动物模型更便宜更快，是现有模型的有力补充。

2.最成熟的应用：囊性纤维化的个性化用药（FIS检测已进入临床）、胃肠道肿瘤的药物敏感性预测（敏感性100%、特异性93%）。

3.最有潜力但不成熟的方向：ADME-Tox研究（肠道吸收、肝脏毒性）、共培养和类器官芯片、多器官系统。

4.主要局限性：贵和慢、批次间差异大、缺乏微环境、3D检测挑战、监管和标准化还在起步阶段。

5.定位要清楚：PDO是补充不是替代，不能指望它解决所有问题。要根据具体研发环节的需求，判断PDO能不能带来增量价值。

药物研发的成功率太低了，我们需要所有能用上的工具。PDO是一个有潜力的工具，但还需要时间成熟。做药的人应该保持关注，在合适的环节尝试应用，但不要期望它一夜之间改变整个行业。

参考文献

Büning A, Reckzeh E. Opportunities of patient-derived organoids in drug development. Br J Pharmacol. 2025;183(4):939-944. doi:10.1111/bph.70010

识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入

生物制品微信群！

请注明：姓名+研究方向！

本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。