无需高PD-L1表达，ORR达80%！王晓稼/欧阳取长团队带来晚期TNBC新方案

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PD-1/VEGF双抗让TNBC“冷肿瘤”不再冰冷

撰文｜Key

目前，免疫检查点抑制剂（ICIs）联合化疗是PD-L1阳性晚期三阴性乳腺癌（TNBC）的标准一线治疗方案，但对于PD-L1阴性或低表达的患者，疗效仍然有限。近期，由浙江省肿瘤医院王晓稼教授、湖南省肿瘤医院欧阳取长教授团队牵头的一项II期临床试验结果在Nature Medicine上发表，为这一难题提供了全新的解决方案[1]。

该研究旨在评估全球首个获批上市的PD-1/血管内皮生长因子（VEGF）双特异性抗体——依沃西单抗联合紫杉类化疗，用于未经系统治疗的局部晚期不可切除或转移性TNBC患者一线治疗的安全性和有效性。

图1：研究截图[1]

三联疗法：聚焦难治人群，探索双靶协同

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试验设计与给药方案

本研究是一项开放标签、多中心、单臂Ⅱ期临床试验，在中国5家研究中心开展。

• 入组标准：年龄18-75岁；组织学确诊的TNBC；ECOG PS评分为0或1分；既往未针对晚期或转移性疾病接受过系统性化疗；具备至少一个可测量病灶（RECIST v1.1）；

• 给药方案：入组患者接受依沃西单抗（20mg/kg，静脉输注，每2周一次），联合紫杉醇（90mg/m²）或白蛋白紫杉醇（100mg/m²）（第1、8、15天给药，每4周为一个周期）；

• 研究终点：主要终点为安全性以及研究者根据 RECIST v1.1 评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）以及按 PD-L1 表达亚组分析的疗效。

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患者基线特征

截至2025年7月15日数据截止，共入组36例患者，中位随访时间为22.1个月。

• 患者中位年龄为54.7岁；61.1%（22例）为复发性转移；58.3%（21例）既往在早期阶段接受过化疗（其中55.6%接受过紫杉类治疗）；69.4%（25例）存在≥3个转移部位；

• PD-L1表达特征：研究入组了高比例的PD-L1低表达/阴性患者——PD-L1综合阳性评分（CPS）<10的患者占比高达83.3%（30/36例），其中更是有50.0%（18/36例）的患者PD-L1 CPS<1。这一基线分布高度贴近真实世界中绝大多数缺乏有效免疫获益靶点的晚期TNBC群体。

图2：研究人群入组情况

突破性疗效：ORR达80%！跨越PD-L1表达限制

在35例可进行疗效评估的患者中，依沃西单抗联合化疗展现出了卓越的抗肿瘤活性：

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总体人群近期与远期疗效

• ORR：达到80.0%（95% CI: 63.1%–91.6%），包括2例（5.7%）完全缓解（CR）和26例（74.3%）部分缓解（PR）；

• DCR：达到100.0%（95% CI: 90.0%–100.0%），其余7例患者为稳定（SD）；

• DOR：中位DOR为12.2 个月（95% CI: 7.4–NE）。

• PFS：中位PFS达到15.2个月（95% CI: 8.4–22.3），6 个月和 12 个月的PFS率分别为78.7%和56.3%，OS数据尚未成熟。

图3：依沃西单抗联合化疗在一线晚期TNBC患者中的最佳肿瘤退缩与治疗缓解情况

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PD-L1表达亚组分析：跨越“冷肿瘤”界限

传统的免疫联合化疗在PD-L1阴性患者中的疗效往往大打折扣。然而，本研究亚组分析显示出跨PD-L1表达水平的一致获益：

• PD-L1 CPS≥10亚组（n=6）：ORR为83.3%（95% CI: 35.9%–99.6%），中位DOR为 12.2个月，中位PFS为15.9个月（95% CI: 5.4–NE）；

• PD-L1 CPS<10 亚组（n=29）：ORR高达79.3%（95% CI: 60.3%–92.0%），中位DOR为9.9个月，中位PFS达到了惊人的13.0个月（95% CI: 8.4–NE）。

在 PD-L1 CPS<10 甚至CPS<1的人群中实现13.0个月的中位PFS，远超历史常规化疗或标准免疫联合化疗在该人群中仅5-6个月的PFS记录。

图4：总体人群及不同 PD-L1 表达亚组的PFS Kaplan-Meier 生存曲线

安全性分析：风险可控，未出现新的安全信号

安全性方面，所有患者均发生治疗相关不良事件（TRAE），其中≥3级TRAE发生率为58.3% 。常见TRAE与紫杉类化疗已知毒性一致，包括白细胞计数降低（72.2%）、中性粒细胞计数降低（61.1%）等。

免疫相关不良事件（irAE）发生率为41.7%，≥3级irAE为11.1%。与VEGF通路抑制相关的高血压和蛋白尿发生率均为11.1%，且均为可控。研究期间未发生因TRAE导致的依沃西单抗停用，也未发生治疗相关死亡事件，表明该联合方案的安全性特征与各组成药物的已知毒性一致，临床风险可控。

研究思考：机制创新带来的临床突破

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双抗“协同合作结合”分子的机制胜利

依沃西单抗之所以能在PD-L1低表达人群中取得优异疗效，其独特的四价双特异性分子结构设计起到了关键作用。研究表明，依沃西单抗存在针对PD-1和VEGF的“协同合作结合”特性：在VEGF存在的环境下，依沃西单抗对PD-1的结合亲和力提升约18倍；反之，当结合PD-1后，其对VEGF的亲和力也会提升4倍以上[2]。

这种双向协同结合机制不仅大幅增强了通路的阻断效率，更驱动药物选择性地富集在肿瘤微环境高表达VEGF和PD-1的区域，在极大增强局部抗肿瘤疗效的同时，降低了外周系统性毒性风险。这完美阐释了双抗相比传统“PD-1单抗+贝伐珠单抗”简单联用带来的生物学优势。

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重塑TNBC一线治疗格局

目前临床实践中，PD-L1阴性晚期TNBC患者始终缺乏有效的靶向和免疫治疗手段。依沃西单抗联合化疗在CPS<10人群中取得79.3%的ORR和13.0个月的中位 PFS，摆脱了传统免疫治疗对PD-L1高表达的依赖。这证明PD-1/VEGF双抗能够有效重塑免疫抑制性微环境，将免疫冷肿瘤转化为对治疗敏感的微环境，从而把免疫治疗的获益人群推向全人群TNBC。

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研究的局限性与Ⅲ期验证

作为一项单臂、小样本（n=36）的2期探索性研究，样本量有限且缺乏随机对照，其结果仍需在更大规模的随机对照试验中验证。目前，一项评估依沃西单抗联合化疗对比标准方案一线治疗晚期三阴性乳腺癌的大型随机、对照Ⅲ期临床研究正在顺利推进中。

小结

本研究以前瞻性的视野证实了PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西单抗联合紫杉类化疗在一线晚期TNBC中的巨大潜力。研究以80%的ORR、15.2个月的mPFS，以及跨越PD-L1表达水平树立了晚期TNBC一线治疗的新标杆。这一成果不仅验证了PD-1/VEGF双靶点协同的机制创新在乳腺癌领域的临床价值，也为免疫治疗“冷肿瘤”的转化提供了新的路径。期待后续Ⅲ期临床研究的深入验证，尽早推动这一国产创新双抗疗法惠及广大三阴性乳腺癌患者。

参考资料：

[1] Shao X, Tian C, Chen Z, et al. First-line PD-1/VEGF bispecific antibody plus chemotherapy in triple-negative breast cancer: a phase 2 trial[J]. Nature Medicine, 2026.

[2] Zhong T, Zhang L, Huang Z, et al. Design of a fragment crystallizable-engineered tetravalent bispecific antibody targeting programmed cell death-1 and vascular endothelial growth factor with cooperative biological effects[J]. iScience, 2025,28(3):111722.

本文来源：医学界肿瘤前沿

责任编辑：书池

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